Diego F. Calvisi 1, Antonio Solinas 2

Contribuții: (I) Concepție și proiectare: Toți autorii; (II) Suport administrativ: Toți autorii; (III) Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Toți autorii; (IV) Colectarea și asamblarea datelor: Toți autorii; (V) Analiza și interpretarea datelor: toți autorii; (VI) Scrierea manuscriselor: Toți autorii; (VII) Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii.

Abstract: Rata de supraviețuire a pacienților cu hepatoblastom metastatic (HB) a crescut constant în ultimii treizeci de ani de la 27% la 79%. Aceste realizări rezultă din stratificarea precisă a riscului și chimioterapia și îngrijirea chirurgicală eficiente. Cu toate acestea, pacienții cu prognostic slab necesită terapii mai eficiente. Ultimii ani au fost martori de noi perspective asupra biologiei HB, stabilind scena pentru clasificarea moleculară și noi ținte ale terapiei. Revizuim aici patologia moleculară a HB, concentrându-ne pe genele conducătoare implicate în procesul de oncogeneză și identificarea unor ținte noi. De asemenea, abordăm rolul modelelor in vivo în elucidarea mecanismelor de dezvoltare a acestei boli și a fazei preclinice a noilor modalități de tratament.

Cuvinte cheie: Hepatoblastom (HB); strategii terapeutice; β-catenină; Yap; mTORC1

Primit: 09 septembrie 2019; Acceptat: 12 noiembrie 2019; Publicat: 05 iulie 2020.

Introducere

Genele conducătorului auto ale HB

În 1999, Koch și colab. (10) au raportat pentru prima dată că HB sporadică este tumoarea cu cea mai mare frecvență de mutație în cadru a genei CTNNB1, codificând β-catenina, principalul traductor din calea WNT canonică (11). Cascada WNT/β-catenină are un rol cheie în dezvoltarea ficatului, regenerarea și zonarea metabolică. Când semnalizarea WNT nu este activată, β-catenina este legată de un complex de degradare constând din Axin, APC, GSK3 și CK și apoi este fosforilată la resturi specifice de serină și treonină din exonul 3 și degradată de calea proteazomului ubiquitin. Atunci când calea WNT este activată, β-catenina este stabilizată și se translocează în nucleu, unde interacționează cu familia factorilor de transcripție a factorului de celule T/factor de îmbunătățire a limfoidei (TCF/LEF). Interacțiunile cu factori de transcripție diferiți duc la exprimarea diferitelor gene și funcții. Un scenariu similar apare atunci când au loc mutații ale exonului 3 al genei care codifică β-catenina. La pacienții cu HB, factorul de transcripție care interacționează este TCF4, iar genele țintă includ, printre altele, c-MYC, ciclina D1, EGFR și glutamină sintetază (12).

Fenotipurile imuno-histochimice contribuie, de asemenea, la caracterizarea HB. HB-urile nediferențiate cu celule mici sunt împărțite în două grupuri de prognoze diferite în funcție de expresia INI1, HB-urile negative comportându-se ca tumori rabdoide (16). Markerii de tulburare, cum ar fi EpCam, CK19 și AFP distingeu HB care rezultă din celulele stem din tipuri mai mature de tumoră (13).

Având în vedere raritatea HB, biomarkerii moleculari și imunohistochimici nu au fost validați într-o cohortă mai mare de pacienți. Incorporarea datelor biologice în practica clinică este unul dintre obiectivele PHITT în desfășurare. Procesul colectează și caracterizează specimenele tuturor pacienților recrutați. Testarea biologică include secvențierea țintită, un panou de mutație de secvențare de generație următoare, o platformă de matrice SNP de scanare a întregului genom și analiză histochimică (8).

Crosstalk între calea de semnalizare s

Calea β-cateninei este drogabilă?

Majoritatea inhibitorilor căii canonice WNT/β catenină sunt molecule de investigație care vizează etape distincte ale semnalizării WNT. Acești agenți includ anticorpi monoclonali direcționați împotriva liganzilor WNT și receptorilor WNT, antagoniști ai porcupinei, stabilizatori ai complexului de degradare a β-cateninei și, în aval de β-catenina activată, supresori ai interacțiunii β-cateninei cu legarea răspunsului AMP ciclic al co-activator proteine ​​(23,24).

Care este rolul imunoterapiei în managementul HB?

La majoritatea pacienților, celulele infiltrante tumorale sunt rare. Această constatare este în concordanță cu rata scăzută a mutațiilor, vârsta pacienților și absența condițiilor comorbide. Cu toate acestea, în HB-urile asociate APC, cisplatina duce la o creștere masivă a celulelor infiltrante organizate în structuri limfoide secundare și terțiare (28). Aceste celule sunt formate din limfocite CD3 și CD8 pozitive și celule dendritice și sunt în contact direct cu celulele tumorale. S-a emis ipoteza că, în acest caz, chimioterapia duce la moartea celulelor imunogene. Celulele tumorale deteriorate de cisplatină emit semnale adjuvante care recrutează efectele răspunsului adaptativ (29,30). În HB sporadică, această constatare pare a fi limitată. De remarcat, cisplatina duce de obicei la apoptoză, care este o formă imunologică silențioasă de moarte celulară. Înțelegerea bazei moleculare a acestor diferențe poate ajuta la gestionarea acestor pacienți.

Rezultatele inovatoare ale celulelor T modificate genetic la pacienții cu limfoame cu celule B au pregătit calea de a adopta această terapie în tumorile solide (31). Receptorii antigenilor chimerici (CAR) constau din situsuri de legare a antigenului legate de molecule de activare. Situsul de legare a antigenului este compus din regiunile variabile ale unui anticorp monoclonal unite într-un singur lanț. Componenta intracelulară, a cărei funcție este de a extinde celulele proiectate, include moleculele complexe CD3 asociate receptorului celulei T: lanțul, CD28, 4-1BB. CAR-urile sunt transfectate și exprimate în celule T folosind vectori retrovirali. În condiții optime, când celulele transfectate sunt efectori citotoxici, interacțiunea cu celulele tumorale care exprimă antigenii țintă duce la necroza celulelor tumorale. Terapia bazată pe CAR-T la pacienții cu HB este la început.

La suprafața celulelor tumorale au fost identificați cel puțin doi antigeni adecvați pentru terapia CAR-T: glypican-3 și EpCam. Glypican-3 este un co-receptor al WNT a cărui funcție este de a controla diviziunea celulară și creșterea. Este exprimat într-o proporție mare de subtipuri epiteliale de HB și este absent în ficatul normal (32). Redirecționarea celulelor T către glypican-3 prin CAR a condus la necroza liniilor celulare HB (33). EpCam este o glicoproteină transmembranară exprimată în HB (13,34). Anticorpii monoclonali specifici Ep-Cam determină necroza celulelor HB de către celulele γδ t (35). Un studiu de fază 1 care vizează evaluarea siguranței și eficacității celulelor CAR-T redirecționate către EpCam în mai multe tipuri de tumori recrutează acum pacienți.

Relevanța modelelor in vivo

cunoștințe

În ansamblu, deși este probabil incomplet, datele disponibile pe modelele de șoarece indică importanța funcțională a YAP, β-cateninului, mTORC1, c-Myc, LIN28a/b și NFE2L2/NRF2 în dezvoltarea HB și sugerează utilitatea de a viza aceste gene și/sau căile conexe pentru tratamentul bolii umane.

Concluzii

Diferit de multe alte tipuri de tumori solide, în ultimele decenii s-a realizat o îmbunătățire izbitoare a tratamentului cu HB și a supraviețuirii relative a pacienților, prin stratificarea adecvată a pacienților și strategii terapeutice adecvate. Cu toate acestea, unele subgrupuri HB sunt încă asociate cu un prognostic slab și necesită terapii mai eficiente. Unele modele preclinice au fost recent generate, arătând relevanța patogenetică a protoncogenelor YAP, β-catenin, c-Myc, LIN28a/b și NRF2, precum și eficacitatea in vivo a inhibitorilor mTORC1 asupra creșterii modelelor experimentale HB. Ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a determina dacă medicamentele care vizează căile menționate anterior sunt benefice pentru tratamentul HB uman.

Mulțumiri

Finanțare: Această lucrare a fost susținută de Fondazione di Sardegna [Grant 2014-0188].

Notă de subsol

Conflictele de interese: Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.