Katherine Lusardi, PharmD, BCPS-AQ ID, BCIDP *

Această lucrare din literatura de specialitate are în vedere o strategie cu doză fixă ​​pentru administrarea daptomicinei la pacienții obezi.

pentru

Butterfield-Cowper JM, Lodise TP, Pai MP. O strategie de dozare fixă ​​față de greutate pe bază de greutate a daptomicinei poate îmbunătăți siguranța la adulții obezi. Farmacoterapie. 2018; 38 (9): 981-985. doi: 10.1002/phar.2157.

Daptomicina este un antibiotic important cu acțiune împotriva Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) și Enterococi rezistenți la vancomicină (VRE). Pentru etichetarea US Food and Drug Administration, se recomandă administrarea daptomicinei în funcție de greutatea corporală totală (TBW). Aceasta implică presupuneri farmacocinetice, incluzând faptul că clearance-ul (CL) și volumul de distribuție (Vd) se modifică proporțional cu TBW, ceea ce face ca dozarea TBW să fie adecvată la pacienții obezi. Dacă CL nu se schimbă proporțional la pacienții obezi, poate rezulta o expunere mai mare la medicamente. Recomandările variate în prezent pentru dozare depășesc doza de 4 până la 6 mg/kg/TBW, până la 10 până la 12 mg/kg/TBW. 1 Există, de asemenea, literatură care dezbate greutatea corectă care ar trebui utilizată pentru dozare, unii argumentând greutatea corporală ideală2, iar alții susțin o greutate corporală ajustată la pacienții obezi. 3

Butterfield-Cowper și colabori au urmărit să determine dacă dozarea pe bază de greutate a daptomicinei are ca rezultat aceleași expuneri la pacienții obezi și non-obezi. 4 Anchetatorii au folosit datele privind nivelul serului dintr-un studiu anterior pentru a construi modele farmacocinetice și o simulare Monte Carlo.

Într-un studiu anterior, 7 pacienți au primit o doză de 4 mg/kg de daptomicină, cu 8 probe de ser prelevate de la 0,5 ore la 24 de ore după administrare. 5 Acest studiu a analizat aceste eșantioane într-un model de farmacocinetică populațională (PK), stratificat în funcție de pacienții obezi și non-obezi. S-a folosit un model cu 2 compartimente, cu infuzie de ordin zero și eliminare de ordinul întâi din compartimentul central. S-au comparat estimările mediane ale PK (obezitate morbidă versus nonobeză) și a fost utilizată regresia liniară pentru a găsi asocierea dintre daptomicina CL și Vd și TBW.

O simulare Monte Carlo a fost utilizată pentru modelarea a 2 doze, 6 mg/kg TBW/zi și 500 mg/zi, din care se află zona de echilibru sub curbă (AUC0-24ss), concentrația maximă (Cmax) și concentrația minimă ( Cmin) au fost determinate.

Pentru analiza PK, pacienții obezi și nonobezi au fost bine asortați la momentul inițial. Deși nu s-au găsit diferențe pentru CL, Vd și timpul de înjumătățire plasmatică, diferențele au fost detectate la constantele ratei de transfer intercompartimentare, care au fost mai mari la obezii morbid. Având în vedere că ratele au fost aceleași, deoarece Vd și CL nu s-au modificat proporțional cu greutatea, pacienții obezi ar avea o expunere mai mare la medicamente. Pentru a analiza expunerea la droguri, anchetatorii au folosit o simulare Monte Carlo.

Pentru simularea Monte Carlo, cu utilizarea dozelor TBW, AUC0-24ss, Cmaxss și Cminss au fost de două ori mai mari la pacienții obezi morbid comparativ cu pacienții nonobezi. Modelarea cu doză fixă ​​a arătat AUC0-24ss, Cmaxss și Cminss similare între grupuri. Studiul a analizat, de asemenea, modul în care dozarea modelată a condus la Cmins peste 24,3 mg/L, niveluri care anterior erau asociate cu creșterea creatin kinazei. Dozajul pe bază de greutate a depășit 24,3 mg/L 10,8% din timp, dar doar 2% în modelul cu doză fixă.

Acesta nu este primul studiu care identifică expunerea mai mare la daptomicină la pacienții obezi. Anterior, s-a demonstrat că dozarea daptomicinei în funcție de greutatea corporală reală a dat

Expunerea cu 50% până la 60% mai mare la pacienții obezi, ceea ce este similar cu expunerea crescută de 2 ori observată în acest studiu. 6 Studiile care au examinat diferențele de expunere au diferențe în modul în care controlează funcția renală și alte caracteristici ale pacientului, făcând dificilă o comparație între mere și mere. Ceea ce pare a fi consecvent este că dozarea TBW în obezitate duce la o expunere crescută. Deși din punct de vedere terapeutic, împingem dozele de daptomicină din ce în ce mai mari (> 10 mg/kg TBW pentru VRE și MRSA), pot exista îngrijorări cu privire la faptul că echilibrul siguranță versus eficacitate este afectat. 7

Studiile anterioare privind daptomicina au pus, de asemenea, la îndoială siguranța dozării daptomicinei la pacienții obezi, cu un studiu mai recent care a identificat obezitatea (IMC> 40) ca factor de risc independent pentru miopatie și rabdomioliză. 8

În general, deși acest studiu nu stabilește o doză fixă ​​recomandată pentru pacienții obezi, se constată că o doză fixă ​​are merit pentru menținerea expunerii la medicamente și a profilurilor de siguranță la pacienții obezi similari cu cei ai pacienților cu greutate normală. Deoarece dozele de daptomicină continuă să fie împinse de dragul eficacității, studiile privind strategiile de dozare vor trebui să țină pasul și să completeze în continuare literatura de specialitate.

Lusardi este farmacistul de administrare a bolilor infecțioase/antimicrobiene de la Centrul Medical al Universității din Arkansas pentru Științe Medicale (UAMS), funcție pe care a ocupat-o din 2011. Înainte de UAMS, a absolvit o rezidență PGY-2 pentru boli infecțioase la Universitatea din Houston/Sănătatea cardinală. Ea este un membru activ al ACCP, în special ID-PRN, și, de asemenea, implicat în organizații locale de farmacii la nivel de stat. * Lusardi este membru al Societății Farmaciștilor cu Boli Infecțioase

Referințe: