Deși limfomul clasic Hodgkin este în general ușor de tratat astăzi, multe aspecte ale bolii rămân în continuare un mister. O echipă de la Centrul Max Delbrück condusă de profesorul Claus Scheidereit a identificat acum o moleculă de semnalizare importantă în biologia acestui limfom: LTA. Ajută cancerul să crească fără obstacole - de exemplu, activând gene pentru liganzii punctului de control imunitar care protejează celulele tumorale de sistemul de apărare încorporat al corpului.

limfomului

Limfomul Hodgkin este un cancer care se dezvoltă în sistemul limfatic și este însoțit de umflarea ganglionilor limfatici și alte simptome, cum ar fi febra, transpirațiile nocturne și pierderea în greutate. Se caracterizează prin prezența așa-numitelor celule Hodgkin și a celulelor Reed-Sternberg mari multinucleate. O caracteristică neobișnuită a acestei forme de limfom este că doar o mică parte din masa tumorală este formată din celule maligne. Umflarea ganglionilor limfatici se datorează mai mult faptului că celulele Hodgkin trimit molecule de semnalizare care atrag limfocitele și le permit să migreze în ganglionii limfatici.

Astăzi, ratele de recuperare pentru pacienții cu limfom Hodgkin sunt bune: mai mult de 90% dintre pacienții cu limfom Hodgkin localizat și mai mult de 80% dintre pacienții cu limfom Hodgkin avansat pot fi vindecați. „Dat fiind, totuși, că boala afectează mulți tineri cu o viață lungă înainte de a finaliza tratamentul, chimioterapia - forma standard de tratament pentru boală - se poate dovedi a fi problematică", spune profesorul Claus Scheidereit, șeful cercetării grup pe Transducția semnalului în celulele tumorale la MDC. Chimioterapia poate provoca leziuni de durată țesuturilor sănătoase, ducând la efecte tardive, inclusiv boli de inimă și plămâni, tulburări hormonale, infertilitate și tumori secundare. „Prin urmare, trebuie să dezvoltăm noi abordări terapeutice care să ajute la prevenirea unor astfel de probleme”, spune Scheidereit.

NF-κB localizat permanent în nucleul celulelor canceroase

Cercetătorul și echipa sa lucrează îndeaproape cu grupul de cercetare al profesorului Stephan Mathas de la MDC și Charité - Universitätsmedizin Berlin, precum și cu alte grupuri de cercetare MDC, pentru a investiga îndeaproape mecanismele care contribuie la dezvoltarea limfomului Hodgkin. „Știm de multă vreme că NF-kB joacă un rol central în boală”, spune Scheidereit. Acesta este un factor de transcripție care stimulează activitatea anumitor gene. De obicei este localizat în citoplasma celulei și migrează doar temporar în nucleu atunci când este necesar. Aici, controlează expresia genelor și revine la citoplasmă, odată ce munca sa este terminată. Cu toate acestea, în celulele Hodgkin, NF-κB este localizat permanent în nucleul celulei și influențează activitatea genelor în așa fel încât, în loc să sufere moartea celulară programată, celulele proliferează necontrolate și eliberează molecule de semnalizare care ademenesc limfocitele în ganglionii limfatici bolnavi. „Până acum, însă, am înțeles doar parțial de ce NF-kB rămâne în nucleele celulelor Hodgkin”, explică cercetătorul MDC.

Pentru a înțelege mai bine acest mecanism, echipa de oameni de știință a efectuat teste pe culturi celulare pentru a vedea care dintre moleculele produse de celulele Hodgkin activează NF-kB. Rezultatele testelor lor au fost publicate în revista științifică Blood. „Am identificat un singur factor care este secretat de celulele Hodgkin și activează NF-κB: o moleculă de semnalizare numită limfotoxină-alfa sau, pe scurt, LTA”, spune Dr. Eva Kärgel, asistentă de cercetare în echipa lui Scheidereit, care a coautor studiul. O analiză a datelor din probele de țesuturi ale ganglionilor limfatici a confirmat faptul că ganglionii limfatici Hodgkin produc o cantitate semnificativă de LTA. „Am putut, de asemenea, să demonstrăm că, invers, inhibarea LTA a blocat activitatea NF-kB în celulele Hodgkin”, spune Kärgel.

O țintă pentru noi strategii de tratament?

Cu ajutorul analizelor de exprimare a genelor, echipa de oameni de știință a lui Scheidereit a reușit să demonstreze că LTA joacă un rol central în celulele Hodgkin: nu numai că activează NF-kB, dar declanșează și eliberarea diferitelor molecule de semnalizare care contribuie la migrarea limfocite în ganglionii limfatici și creează un microambient favorabil pentru celulele canceroase. De asemenea, se asigură că celulele canceroase exprimă așa-numiții liganzi ai punctului de control imun, care îi protejează de atacurile sistemului imunitar.

Există un motiv pentru care LTA este atât de activ în celulele lui Hodgkin: „Am descoperit că LTA se reglează în sine printr-o buclă de feedback pozitiv”, explică Scheidereit. Un regulator numit A20 poate pune frâna pe această buclă. Dar este adesea mutat în limfomul Hodgkin, ceea ce îl face să-și piardă funcția de mecanism de control.

Cu LTA, oamenii de știință MDC au identificat un jucător important în progresia bolii limfomului Hodgkin, așa cum subliniază Scheidereit: „Lucrarea noastră sugerează că LTA ar putea fi o țintă bună pentru diversificarea strategiilor de tratament existente pentru limfomul Hodgkin”.