John A. Elefteriades, MD

zaharat

Institutul Aortic, Spitalul Yale-New Haven

789 Howard Avenue

New Haven, CT 06510 (SUA)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Introducere

Această lucrare revizuiește dovezile în favoarea unui efect protector paradoxal al diabetului zaharat (DM) în boala anevrismului aortic, atât toracic, cât și abdominal.

Anevrismul aortic este a 19-a cauză principală de deces în SUA [1]. Anevrismele aortice au fost principala cauză a 9.863 decese în 2014 și o cauză care a contribuit la peste 17.215 decese în SUA în 2009 [2].

Boala aortică este împărțită în mod natural la ligamentul arterios (Fig. 1). În boala anevrismului, proximalul aortic al ligamentului este în general neted, necalcificat, nonarteriosclerotic și puternic mediat genetic. În schimb, sub ligament, aorta este neregulată, calcificată, arteriosclerotică și intim legată de factorii de risc arteriosclerotici tradiționali [3]. Ateroscleroza și hipertensiunea sunt un factor important care contribuie la dezvoltarea anevrismului descendent de aortă toracică și aortică abdominală (AAA) [4, 5]. Cauzarea anevrismului aortic toracic ascendent (TAA) este genetică sau familială, sindromul lui Marfan fiind una dintre cauzele genetice majore [3]. Alte cauze genetice includ sindromul Ehlers-Danlos, sindromul Loeys-Dietz, valva aortică bicuspidă și disecția aortică familială [6]. Această discrepanță între anevrisme ascendente și abdominale s-ar putea datora, de asemenea, absenței vasei vasorale în aorta abdominală, făcându-l mai susceptibil la vătămare din cauza lipsei/pierderii nutriției în peretele aortic însuși [7, 8].

FIG. 1.

Divizarea aortei de ligament arteriosum, separând boala anevrismului în două entități distincte de morfologie disparată. PA, artera pulmonară. Retipărit cu permisiunea lui Elefteriades și Farkas [3].

Metode (Strategia de căutare a literaturii)

Am folosit o abordare de căutare în doi pași a literaturii disponibile despre diabet și anevrism. În primul rând, au fost căutate baze de date, inclusiv PubMed, Cochrane, Embase și TRIP. În al doilea rând, studiile relevante au fost identificate prin surse secundare, inclusiv referințe ale articolelor selectate inițial (Fig. 2). Termenii de căutare folosiți au fost: anevrism aortic, toracic; anevrism aortic, abdominal; incidenţă; prevalență; anevrism aortic; diabetul zaharat; creştere; hiperglicemie; agenți hipoglicemici; anevrism aortic/terapie medicamentoasă. Nu am urmat liniile directoare formale PRISMA (http://prisma-statement.org/) pentru această prezentare mai puțin formală a unui subiect complex și multifacetic.

FIG. 2.

Diagrama de flux care încorporează algoritmul strategiei de căutare.

Context (Fiziopatologia formării anevrismului)

Se știe că mecanismul complex al formării anevrismului aortic implică infiltrarea mediului aortic de către celulele inflamatorii, cum ar fi macrofagele și monocitele ca răspuns la leziunea aortică [9]. Această creștere a macrofagelor are ca rezultat remodelarea ECM (matrice extracelulară) perturbată. Remodelarea ECM necesită un echilibru între proteaze și inhibitorii acestora [9]. S-a demonstrat că proteazele, precum metaloproteinazele matriciale (MMP), au un efect dăunător asupra aortei [10]. În boala anevrismului, a existat o creștere a proteazei, cum ar fi MMP-urile, și o depresie a enzimelor inhibitoare (inhibitori tisulari ai metaloproteinazelor) [10]. Acest lucru determină distrugerea colagenului și elastinei în ECM și pierderea celulelor musculare netede [11]. Defalcarea ECM de către MMP este responsabilă pentru subțierea și distrugerea arhitecturii normale a peretelui aortic, făcându-l susceptibil la dilatare și formarea anevrismului [12, 13]. (Fig. 3) [10].

FIG. 3.

Subțierea aortei ascendente, care arată scrierea de pe riglă prin ea. Retipărit cu permisiunea lui Elefteriades [10].

Plasmina, o enzimă importantă în calea fibrinolitică, degradează fibrina și transformă MMP-urile latente în MMP-uri active [20, 21]. Studiile au asociat calea fibrinolitică (Fig. 4) cu anevrismul aortic [22]. În calea fibrinolitică, plasmina degradează fibrina cu ajutorul activatorului plasminogen al țesutului și al activatorului plasminogen al urokinazei, formând astfel produse de degradare a fibrinei [20]. Plasmina activează, de asemenea, MMP-urile, care la rândul lor măresc proteoliza în peretele aortic, contribuind în continuare la formarea anevrismului [20]. O creștere a activatorului plasminogenului, care este responsabilă pentru accelerarea conversiei plasminogenului în plasmină pe calea fibrinolitică, a fost observată la pacienții cu AAA, împreună cu o creștere a plasminei [22, 23]. Inhibitorul-1 al activatorului de plasminogen inhibă activatorii de plasminogen de țesut și urokinază, reducând astfel conversia plasminogenului în plasmină și scăzând activarea MMP-urilor, ceea ce la rândul său are ca rezultat inflamația redusă, degradarea structurală și formarea anevrismului. Perturbările din aceste procese enzimatice complexe de reglare sunt o componentă importantă a cauzării TAA și AAA.

FIG. 4.

Calea fibrinolitică. PAI-1, inhibitor al activatorului plasminogen-1; tPA, activator plasminogen tisular; uPA, activator de plasminogen al urokinazei; MMP-3, matrice metaloproteinază-3.

Mecanisme potențiale pentru protecția diabetului

Multe studii au analizat mecanisme potențiale pentru asocierea protectoare între diabet și anevrismul aortic (Tabelul 1). Rezultatele sunt după cum urmează:

tabelul 1.

Compilarea datelor referitoare la rolul diabetului în anevrismul aortic (AA)

Stresul de perete

Se spune că stresul pe perete este mai mare în aortă decât alte artere, bărbații având stres pe perete mai mare decât femeile [24]. Un dezechilibru între stresul peretelui și rezistența intrinsecă a peretelui aortic este propus a fi cauza dilatației aortice și este, de asemenea, legat de inițierea disecției și rupturii anevrismului [7]. Acest lucru a fost demonstrat prin întinderea mecanică biaxială a probelor de perete aortic uman, permițând construirea de modele matematice pentru rupere și disecție (Fig. 5a, b) [25-27]. Un diametru crescut al aortei într-un anevrism determină scăderea conformității și distensibilității peretelui aortic, făcându-l rigid [10]. Acest lucru face ca forța contracției cardiace să fie aplicată mai mult pe aorta rigidă, crescând astfel stresul peretelui [10].

FIG. 5.

A Testarea biaxială a fost efectuată pe țesutul aortic ascendent, iar răspunsurile la stres-tulpină au fost calculate. Retipărit cu permisiunea lui Martin et al. [25], Pham și colab. [26] și Elefteriades și colab. [27]. b Analiza tehnică care combină rezistența la tracțiune din testarea uniaxială cu modelarea matematică din testarea biaxială permite „predicția” dimensiunilor exacte la care ar fi avut loc ruptura și disecția. Retipărit cu permisiunea lui Elefteriades și colab. [27].

În două studii recente privind interacțiunea dintre diabet și anevrism, legea lui Laplace a fost utilizată pentru a măsura stresul peretelui. Diametrul lumenului (LD) și grosimea medială intimă (IMT) au fost introduse în ecuație [4, 7]:

cu DBP, tensiune arterială diastolică.

(Rețineți că o aortă mai groasă, reprezentată de IMT, va reduce stresul peretelui.)

S-a arătat că diametrul luminii în aorta abdominală crește odată cu vârsta cuprinsă între 25 și 70 de ani, atât la bărbați, cât și la femei, de la 13,3 la 17,3 mm [7]. De asemenea, bărbații s-au dovedit a fi mai predispuși la creșterea stresului pe perete odată cu înaintarea în vârstă, făcând aorta mai vulnerabilă [7].

Au fost studiate și comparate stresul IMT aortic și peretele în grupurile diabetice și nondiabetice [4]. Rezultatele au arătat o creștere de 22% a IMT la diabetici comparativ cu un grup de control și o scădere cu 20% a stresului pe perete la diabetici comparativ cu un grup de control (Fig. 6a, b) [4]. Peretele aortic mai gros din diabet exercită un factor de protecție potențial puternic împotriva bolii anevrismului, deoarece peretele mai gros reduce stresul peretelui (conform legii lui LaPlace) [4].

FIG. 6.

A Grosimea intima-media aortei abdominale (IMT) la persoanele sănătoase față de diabetici. Cercurile multiple reprezintă pacienți individuali, iar linia solidă este valoarea medie. Observați creșterea IMT aortică la diabetici. Retipărit cu permisiunea Astrand și colab. [4]. b Stresul peretelui aortic abdominal la persoanele sănătoase versus diabetici. Cercurile multiple reprezintă pacienți individuali, iar linia solidă este valoarea medie. Stresul redus al peretelui este observat la diabetici. Retipărit cu permisiunea Astrand și colab. [4].

Interesant este că s-a demonstrat că stresul peretelui de tracțiune acționează ca un stimul pentru producția crescută de țesut conjunctiv și îngroșarea suplimentară (de protecție) a peretelui [28].

Metaloproteinaze matrice

Secreția MMP are loc prin celule endoteliale și macrofage [15]. O caracteristică patologică extracelulară a diabetului este o membrană bazală îngroșată datorită depunerii de colagen și fibronectină în exces. Această modificare a membranei bazale este efectuată de MMP-uri și inhibitori tisulari ai metaloproteinazelor [29]. Procesul de pierdere a colagenului și subțierea peretelui aortic în anevrism este încetinit la pacienții cu DM [18]. Niveluri reduse de MMP-2 și -9 au fost observate la diabetici cu AAA [18, 30]. A fost efectuat un studiu pentru a investiga activitatea și prezența MMP la pacienții cu AAA cu sau fără diabet [29]. S-a constatat o reducere a concentrațiilor de MMP-1, MMP-2 și MMP-9 la diabetici. Această scădere este considerată responsabilă pentru remodelarea vasculară care determină îngroșarea peretelui aortic și pierderea matricii decelerate la pacientul cu anevrism diabetic [18].

Studiile experimentale folosind celule endoteliale ale venei ombilicale umane expuse la niveluri variate de glucoză au arătat o asociere între glicemia și activitatea MMP. Aceste experimente au arătat o creștere a activității MMP odată cu creșterea nivelului de glucoză din sânge, în special MMP-1, MMP-2 și MMP-9 [15]. Cu toate acestea, acest lucru s-ar atenua împotriva oricărui rol protector pe care DM l-ar putea avea împotriva anevrismului aortic.

Produse finale Glycation avansate

Glicația ECM datorită nivelurilor ridicate de glucoză crește vârstele la diabetici [18, 31]. AGE este responsabil pentru formarea de legături încrucișate covalente în cadrul ECM, în special între elastină și colagen în peretele vasului [32]. Aceste efecte rigidizează peretele aortic și rezistă proteolizei, protejând astfel împotriva anevrismului [18, 30, 33]. Cu toate acestea, spre deosebire de aceasta, așa cum s-a menționat mai sus, alte studii [11] au sugerat că o creștere a vârstei și a RAGE reglează în sus mediatori inflamatori, încurajând formarea unui anevrism aortic [11]. În astfel de medii fiziopatologice complexe precum peretele aortic anevrismal, nu se poate aștepta ca toate datele să fie în mod constant concordante.

Impactul epidemiologic al diabetului asupra bolii anevrismului

Se crede că diabetul exercită un rol protector atât în ​​TAA, cât și în AAA. Există două studii importante care au analizat relația diabetului cu TAA și AAA.

Un studiu mai recent (2015) a analizat modul în care severitatea diabetului a afectat TAA și AAA cu sau fără ruptură [36]. Pacienții cu anevrism au fost împărțiți în 2 grupuri: cu DM de tip 2 și fără DM. Rapoartele de pericol au fost calculate pentru a evalua asocierea. Rezultatele au arătat o reducere generală de 15% a incidenței TAA și AAA în grupul de tip 2 DM [36]. O apariție redusă de TAA ruptă și AAA neîntreruptă a fost observată la pacienții cu tip DM 2, cu un raport de risc ajustat de 0,50 și respectiv 0,53 [36]. Toate aceste date arată dovezi ale unui efect protector al DM.

Acest studiu a comparat, de asemenea, riscurile dintre bărbați și femei, arătând un efect protector redus al diabetului la femeile cu TAA sau AAA în comparație cu bărbații. Acest lucru s-ar putea datora estrogenului, care, probabil, joacă un rol important în agravarea prognosticului la femei [36]. Cu toate acestea, acesta este un scenariu controversat, deoarece alte studii au sugerat o scădere a distrugerii peretelui aortic și niveluri mai scăzute de MMP în prezența estrogenului, scăzând astfel incidența AAA la femei comparativ cu bărbații [37]. Cu toate acestea, femeile care dezvoltă un AAA au un prognostic mai slab în comparație cu bărbații [37, 38]. Potențialul rol protector al DM la femei, în consecință, pare mai dezactivat.

Impactul specific al diabetului asupra TAA

TAA este o boală potențial letală, care este adesea asimptomatică până la apariția unei rupturi sau disecții fatale devastatoare [12, 39]. Aproximativ 10,4/100 000 de persoane dezvoltă un TAA pe an în SUA [39]. Există mai multe studii care au studiat asocierea DM cu TAA sau boala aortică toracică.

Un studiu realizat în Spania a utilizat datele despre externarea națională a spitalului pentru a analiza diverse rezultate, inclusiv rata externării, durata șederii în spital și mortalitatea în spital în anevrismul și disecția aortică toracică (TAAD). Acest studiu a constatat o durată redusă de spitalizare și o mortalitate redusă la pacienții cu diabet zaharat [40].

Un studiu din 2012 a folosit date dintr-un eșantion la nivel național de pacienți spitalizați pentru a determina asociațiile dintre DM și TAAD [41]. Autorii au constatat spitalizări TAAD crescute în rândul persoanelor cu diabet zaharat comparativ cu diabeticii [41]. Incidența TAAD la diabetici a fost mai mică decât la nondiabetici și această asociere inversă a fost mai puternică la cei cu complicații cronice ale diabetului [41]. Aceasta implică faptul că severitatea hiperglicemiei poate juca un potențial rol protector la pacienții cu anevrism.

O meta-analiză și căutarea literaturii efectuate pentru a studia asocierea dintre DM și TAA/TAD au arătat o scădere a incidenței TAA/TAD la diabetici și, de asemenea, o rată redusă de rupere a anevrismului [42]. De asemenea, pacienții cu DM au demonstrat o rată de creștere mai lentă a anevrismului comparativ cu pacienții care nu sunt DM [42].

Impactul specific al diabetului asupra AAA

AAA este o dilatare localizată și cu grosime completă a aortei abdominale datorită slăbirii peretelui aortic [43, 44]. AAA și ateroscleroza împărtășesc mulți factori de risc comuni, inclusiv vârsta, fumatul, hipertensiunea și hipercolesterolemia [45].

Au fost efectuate o serie de căutări din literatura de specialitate pentru a studia impactul DM asupra incidenței [46], prevalenței [18, 46], rata de creștere, diametrul aortic și mortalitatea operativă a AAA [30, 33, 43, 47]. Rezultatele au arătat o incidență și o prevalență mai mici a AAA la diabetici [30, 33, 43, 46, 47]. Acest lucru a fost mai evident la bărbați decât la femei [46]. Studiile au confirmat că anevrismele sunt mai mici la diabetici decât la diabetici, sugerând că DM poate fi potențial protector din stadiile incipiente ale AAA [18]. O meta-analiză a constatat că prevalența DM la pacienții cu AAA a fost de numai 6-14%, iar la controalele fără AAA a variat între 17 și 36% [18, 30, 43]. Rata de creștere și de rupere a AAA la diabetici au fost, de asemenea, mai mici comparativ cu pacienții nediabetici [30, 33, 46, 47]. 12.203 bărbați au fost incluși în screening-ul pentru AAA, ceea ce a arătat că diametrul median aortic a fost ușor, dar semnificativ mai mic la bărbații diabetici față de bărbații nondiabetici (21,3 ± 3,9 vs. 21,6 ± 3,8 mm, p 5 mm la 36 de luni, cu o reducere a riscului de 68% comparativ cu nondiabeticii (Fig. 8). De asemenea, diabeticii din grupul de supraveghere au demonstrat o nevoie mai mică de reparații endovasculare aortice la 30 de luni comparativ cu nondiabeticii.

FIG. 8.

Rata de creștere a anevrismului> 5 mm la 36 de luni în cadrul brațului de supraveghere la pacienții diabetici și nondiabetici (utilizând analize Kaplan-Meier). CI, interval de încredere; HR, raport de pericol; SE, eroare standard. Retipărit cu permisiunea lui De Rango și colab. [49].

Dua și colab. [22] au studiat rolul hiperglicemiei pe diametrul aortic la modelele de șoarece AAA induse. Diametrul aortic la șoarecii DM-AAA a fost de 0,92 ± 0,02 față de 1,08 ± 0,05 mm (p # p