Marta Rusek

1 Departamentul de Fiziopatologie, Universitatea de Medicină din Lublin, 20-090 Lublin, Polonia

ketogenică

2 Departamentul de Dermatologie, Venereologie și Dermatologie Pediatrică, Laboratorul de imunologie a bolilor pielii, Universitatea de Medicină din Lublin, 20-080 Lublin, Polonia

Ryszard Pluta

3 Laborator de cercetare cerebrală ischemică și neurodegenerativă, Centrul de cercetări medicale Mossakowski, Academia de Științe din Polonia, 02-106 Varșovia, Polonia

Marzena Ułamek-Kozioł

3 Laborator de cercetare cerebrală ischemică și neurodegenerativă, Centrul de cercetări medicale Mossakowski, Academia de Științe din Polonia, 02-106 Varșovia, Polonia

4 Primul Departament de Neurologie, Institutul de Psihiatrie și Neurologie, 02-957 Varșovia, Polonia

Stanisław J. Czuczwar

1 Departamentul de Fiziopatologie, Universitatea de Medicină din Lublin, 20-090 Lublin, Polonia

Abstract

1. Introducere

Boala Alzheimer (AD) este cea mai semnificativă cauză de demență care afectează aproximativ 50 de milioane de oameni din întreaga lume [1]. Este o tulburare eterogenă și multifactorială, caracterizată prin tulburări cognitive, cu un declin progresiv al memoriei, dezorientare, îngrijire de sine afectată și modificări ale personalității [2,3]. Cel mai frecvent simptom prezent la începutul AD este asociat cu un deficit de memorie pe termen scurt, care afectează activitățile zilnice [3]. Deficiențele cognitive, rezultate din pierderea neuronilor, sunt susceptibile de degenerescență neurofibrilară localizată în sistemul limbic, structuri subcorticale, archicortex și neocortex și disfuncție sinaptică progresivă [4]. Din punct de vedere patologic, AD implică depunerea progresivă a β-peptidei amiloide (Aβ) sub formă de plăci amiloide, proteină tau hiperfosforilată intracelular sub formă de încurcături neurofibrilare (NFT) și pierderi neuronale în hipocamp [2]. Mai mult, pacienții cu AD prezintă disfuncții mitocondriale și modificări metabolice, cum ar fi utilizarea afectată a glucozei în creier (hipometabolismul glucozei) [5].

Disfuncția mitocondrială și scăderea funcției lanțului respirator modifică prelucrarea proteinelor precursoare amiloide (APP), ceea ce duce la producerea fragmentelor patogene de amiloid-β [6,7]. Pe de altă parte, absorbția redusă de glucoză și glicoliza ineficientă au fost puternic asociate cu deficit cognitiv progresiv [8], datorită reglării descendente a transportorului de glucoză GLUT1 în creierul pacienților cu AD [9]. Studiile clinice au demonstrat o asociere între o dietă bogată în glicemie și depunerea crescută a amiloidului cerebral la șoareci [10,11,12,13,14] și la oameni [15], sugerând că rezistența la insulină a țesutului cerebral poate contribui la dezvoltarea AD [16].

Până în prezent, există doar câteva medicamente aprobate de FDA, cum ar fi inhibitorii acetilcolinesterazei și memantina. Medicamente care reglează activitatea neurotransmițătorilor și ameliorează parțial simptomele comportamentale [17]. O altă opțiune de tratament include imunizarea activă și pasivă, medicamentele anti-agregare, inhibitorii γ- și β-secretazelor [18]. În prezent, nu există un tratament eficient pentru a preveni riscul dezvoltării AD sau a-i modifica progresul. Prin urmare, rezultatele emergente din studiile preclinice și clinice arată că schimbarea modificărilor dietetice și a stilului de viață poate avea un interes potențial în tratamentul AD [19]. Aceste recomandări includ minimizarea aportului de grăsimi trans și grăsimi saturate, produse lactate și consum crescut de legume, fructe, leguminoase (fasole, mazăre și linte) și cereale integrale [19,20]. Mai mult, sunt sugerate diferite modele dietetice pentru a reduce semnele neuropatologice ale AD, inclusiv dieta ketogenică (KD), restricția calorică (CR), dieta mediteraneană (MedDi), Abordări dietetice pentru a opri hipertensiunea (DASH) și Mediterranean-DASH Intervenție dietetică pentru întârziere neurologică (MIND) [20].

Dieta ketogenică a fost inițial stabilită în anii 1920 pentru a fi utilizată în terapia cu epilepsie refractară [21,22]. Până în prezent, există dovezi care arată că a câștigat interes ca terapie potențială pentru tulburări neurodegenerative, cum ar fi AD [10,23], boala Parkinson [24], scleroza laterală amiotrofică [25] și rezistența la insulină în tipul 2 diabet [26]. Mai mult, datorită modificării metabolismului glucozei, poate avea efecte antitumorale, precum și, de exemplu, în glaucom [27] sau în cancerul gastric [28]. În ciuda numărului tot mai mare de dovezi că tratamentul dietetic funcționează, mecanismul exact al activității sale de protecție rămâne necunoscut.

Această analiză rezumă datele experimentale și clinice, care sugerează că dieta ketogenică ar putea fi o opțiune potențială de terapie pentru AD, datorită proprietăților sale neuroprotectoare.

2. Etiopatogenia bolii Alzheimer

Etiologia AD nu rămâne pe deplin explicată, dar s-a propus să fie implicați atât factorii de risc genetici, cât și cei de mediu. Astfel, etiopatogeneza AD a fost legată de hipometabolism [29,30], disfuncție mitocondrială [31], inflamație [32,33] și stres oxidativ [21]. Unele evenimente celulare asociate cu neuropatogeneza AD includ afectarea homeostaziei calciului și tulburarea autofagiei [32]. La nivelul țesutului cerebral, trebuie menționate pierderea neuronilor, atrofia creierului și angiopatia amiloidă cerebrală [32]. În plus, caracteristica nivelului sistemelor pentru AD implică anomalii ale barierei hematoencefalice (BBB), ateroscleroza arterelor cerebrale și hipoperfuzia cerebrală [32]. Mai mult, studiile de asociere la nivel de genom (GWAS) au arătat că mai mult de 20 de loci genetici pot fi implicați cu riscul dezvoltării AD [34]. Gena primară este apolipoproteina E (ApoE) și s-a constatat că varianta epsilon 4 (E4) a ApoE crește riscul de generare a AD [34]. Rezistența la insulină și diabetul zaharat de tip 2 sunt factorii esențiali de risc ai AD [3].

NFT-urile sunt compuse din proteine ​​tau anormal de hiperfosforilate, localizate în neuroni [36]. Asamblarea și stabilizarea microtubulilor necesită proteine ​​tau, fiind crucială pentru citoschelet și transportul veziculelor și organelor de-a lungul axonilor. Mai mult, ele joacă un rol în reglarea plasticității sinaptice și a funcției sinaptice [37]. În condiții fiziologice, fosforilarea proteinelor tau de către kinaze este echilibrată de defosforilarea de către fosfataze, dar schimbarea structurii este observată atunci când proteina tau este hiperfosforilată. Dezvoltarea filamentelor elicoidale pereche (PHF) și/sau NFT-uri, provocând destabilizarea microtubulilor, precum și leziuni sinaptice și neuronale [36].

3. Dieta ketogenică

Dieta ketogenică presupune o dietă foarte bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați, reducând carbohidrații la ≤ 10% din energia consumată. Această restricție declanșează o schimbare sistemică de la metabolismul glucozei la metabolismul acizilor grași (FA) care produc corpuri cetonice (KB), cum ar fi acetoacetat (AcAc) și β-hidroxibutirat (β-OHB) ca substraturi pentru energie [38]. Aproximativ 20% din metabolismul bazal pentru creierul adult este asigurat de oxidarea a 100-120 g de glucoză timp de 24 de ore [39]. KD oferă proteine ​​suficiente pentru creștere și dezvoltare, dar cantități insuficiente de carbohidrați pentru necesitățile metabolice [40]. Astfel, energia este derivată în mare parte din grăsimile livrate în dietă și prin utilizarea grăsimii corporale [40]. Dieta ketogenică este un model biochimic al postului [41], care promovează organele să utilizeze KB ca sursă dominantă de combustibil pentru a înlocui glucoza pentru sistemul nervos central (SNC) [42].