Dacă știam că o problemă într-o singură cale de acest fel ar putea răsuci violent corpul unui copil mic și ar putea să o spargă cu capul într-un perete, poate aș fi avut contextul pentru a aprecia ceea ce memoram.
Screening-ul nou-născutului este esențial pentru a preveni simptomele bolii genetice cu intervenție dietetică. (NHGRI)
Descompunerea unui proces biologic în etape chimice a făcut posibilă prevenirea simptomelor anumitor „erori înnăscute de metabolism” moștenite cu intervenții dietetice. Cheia este detectarea timpurie.
Povestea modificării „nutriției creierului” pentru tratarea bolilor genetice începe cu o mamă înțeleaptă care a observat mirosul ciudat al scutecelor copiilor ei. Saga continuă astăzi la o mică clinică din centrul Pennsylvania, unde un medic pediatru dedicat și echipa sa aplică biochimie pentru a salva viețile copiilor.
Această postare continuă o serie despre vizita mea de două ore la clinica pentru copii speciali din Strasbourg, Pennsylvania, la începutul lunii decembrie. (a se vedea partea 1: un avocat pentru amish la o clinică foarte specială și partea 2: autism, convulsii și amish). M-am ocolit de Crăciun pentru a-i înfuria pe oameni cu o postare despre găsirea unei variante genetice neandertaliene în populațiile moderne din America Latină.
Screening-ul nou-născutului a început cu scutece puturoase.
Povestea scutecului murdar PKU
În 1931, în Norvegia, o mamă a doi copii mici cu dizabilități a observat un miros de mucegai în urină. Tatăl a menționat acest lucru unui prieten, care ia spus unui prieten, care era, în mod convenabil, un medic interesat de biochimie. Intrigat, el a analizat urina urâtă într-un laborator de la Universitatea din Oslo, cu ajutorul mamei, care a transportat peste găleți din lucruri. Medicul, Asbjörn Fölling, a identificat problema în metabolismul copiilor - denumită ulterior fenilcetonurie (PKU) - și apoi a găsit-o în rândul persoanelor care suferă în instituțiile mentale. O enzimă lipsă sau care nu funcționează le-a blocat corpul să transforme aminoacidul fenilalanină într-o altă, tirozină.
În PKU, fenilalanina în exces se varsă în urină, sânge și otrăvește creierul. La începutul anilor 1960, medicul și microbiologul Robert Guthrie, care avea PKU în familia sa, a dezvoltat ceea ce va deveni cunoscut sub numele de „testul Guthrie” pentru a detecta metaboliții din sânge (folosind spectrometria de masă) preluați de pe un toc de călcâie la scurt timp după naștere.
Deoarece fenilalanina este un aminoacid, restricționarea proteinelor alimentare previne întârzierea mintală (dizabilitate intelectuală) a PKU. De câțiva ani, fotografiile familiilor cu PKU au arătat copiii cei mai mari, născuți în prealiment, stând în scaune cu rotile lângă frații lor mai mici, care au moștenit PKU, dar care au urmat dieta. A trebuit să scot o astfel de fotografie din manualul meu de genetică umană atunci când un student și-a recunoscut mătușa drept unul dintre copiii cu dizabilități. Regimul PKU nu este ceva disponibil, cum ar fi brownies fără gluten sau iaurt cu conținut scăzut de grăsimi - este un „aliment medical” complex pe care îl acoperă asigurarea medicală.
O poveste mai familiară a dietei/bolii genetice este cea a „Uleiului lui Lorenzo” pentru tratarea adrenoleucodistrofiei (ALD), subiectul unui film din 1992.
ULEIUL LORENZO
Lorenzo Odone s-a născut în 1978 în Augusto, economist la Banca Mondială, și Michaela, lingvist. În vara anului 1983, Augusto a fost trimis în Insulele Comorros, în largul coastei sud-estice africane, și au venit Michaela și Lorenzo. A fost o perioadă idilică, mi-a spus Augusto în 2010. „Lorenzo a învățat franceza și câteva cuvinte comoriene. Era un copil foarte talentat, precoce. ”
Când Odonii s-au întors în Statele Unite, Lorenzo a început grădinița și, în curând, a început să aibă dificultăți în a acorda atenție. Apoi arunca tantrumuri și încălca regulile. Până în noul an cădea des și până în primăvară nu vedea. Apoi au început întreruperile și pierderea memoriei. Curând, un Lorenzo epuizat nu a mai putut vorbi, iar apoi au început convulsiile.
După excluderea unei tumori cerebrale, epilepsie, boală Lyme și tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție, pete albe pe un RMN cerebral au indicat ALD. Straturile grase înfășurate ca bulele din jurul neuronilor lui Lorenzo dispăreau, dar părinții lui au refuzat să accepte prognosticul de moarte până la vârsta de 8 ani. În schimb, au ajuns la biblioteca NIH din Bethesda și au citit despre o mamă din Norvegia care a ajutat la dezvoltarea dietei PKU.
Michaela și Augusto Odone s-au învățat suficient despre biochimie și nutriție pentru a inventa o strategie pentru a ataca defectul metabolismului acizilor grași care topea izolația de pe celulele creierului fiului lor. Au descoperit că cercetătorii au încercat deja să trateze ALD prin restricționarea acizilor grași care se acumulează, dar nu a funcționat. Apoi, în 1986, cercetătorii au descoperit că acidul oleic elimină enzima necesară pentru a produce excesul de acizi grași. Odonii au combinat uleiuri de canola, măsline și muștar bogate în acid oleic, pentru a crea amestecul omonim, cu ajutorul unui biochimist din Anglia.
Lorenzo's Oil nu a fost o operațiune de tip mama și pop. Odones a lucrat cu cercetători proeminenți și lucrările care raportează rezultatele studiilor clinice au apărut în Annals of Neurology, The New England Journal of Medicine și Journal of the American Medical Association. În momentul în care au apărut rezultatele, creierul lui Lorenzo era deja prea deteriorat pentru ca el să poată răspunde la petrol, dar oricum l-a luat. Lorenzo Odone a murit pe 30 mai 2008. S-a înecat și apoi a sângerat până la moarte, posibil din cauza efectelor de subțire a sângelui ale petrolului. Era a doua zi după cea de-a treizecea aniversare.
A trăit Lorenzo cu 23 de ani mai mult decât se aștepta din cauza petrolului? „Ar fi putut fi grija lui și uleiul. Mama lui a fost foarte atentă, dar chiar și așa, uleiul a avut ceva de-a face cu el ”, mi-a spus Augosto, apoi s-a oprit. - Dar nu sunt sigur despre asta. El a murit în octombrie 2013, la câteva luni după ce a fost publicată ultima sa carte, Lorenzo și părinții săi. Boala Lorenzo este acum tratabilă cu terapie genetică experimentală (vezi capitolul 8 din cartea mea despre acest subiect.)
AMS CEREBRAL PALSY ESTE ACIDURIA GLUTARĂ
Din cauza acelor ore de facultate, „organic” pentru mine a însemnat întotdeauna conținutul de carbon - nu o modalitate de a cultiva legume. În acidemiile/aciduriile organice, prea mult acid organic se află în sânge („emia”) și/sau în urină („uria”). De obicei, prea puțină enzimă necesară pentru descompunerea unui aminoacid alimentar duce la acumularea oricărui lucru pe care acționează în mod normal enzima. Aceste condiții afectează metabolismul lizinei (tipul de aminoacizi pe care dinozaurii din Jurassic Park nu l-ar putea produce, presupus asigurându-i captivitatea) și aminoacizii cu lanț ramificat (leucina, izoleucina și valina).
Multe dintre tulburările acizilor organici poartă denumiri de limbă, cum ar fi deficiența de 3-hidroxi-3’metilglutaril-CoA liasă, dar cel puțin unul are denumirea grafică „boala urinei cu sirop de arțar”.
Oricine poate obține una dintre aceste erori înnăscute - ADN-ul nu știe în cine mută. Dar interacțiunile umane pot concentra mutațiile în cadrul populațiilor, mai ales atunci când oamenii transportă mostre dintr-un fond de gene mai mare către noi comunități, așa cum sa întâmplat cu amișii și menoniții. În acest fel, mutațiile rare în bazele genetice europene ancestrale s-au amplificat în America de Nord.
Nevoia de a diagnostica și trata aciduria glutarică de tip 1 (GA1) a dus la înființarea Clinicii pentru copii speciali, așa cum este detaliat în prima mea postare. Este cea mai frecventă boală monogenică din populația Amish pe care o servește clinica, dar până când Dr. Holmes Morton a început să o investigheze cu ani în urmă, când era tânăr la Spitalul pentru Copii din Philadelphia, afecțiunea fiind adesea confundată cu paralizia cerebrală. Copiii au murit.
Un nou-născut cu GA1 apare bine în primele câteva zile, dar urina are deja un nivel ridicat de acid glutaric indicativ. Apoi, el sau ea începe să vomite și refuză să mănânce. Semnul distinctiv al bolii este distonia, contracțiile musculare incontrolabile care provoacă răsuciri și scrieri repetitive. Deteriorarea striatului, în creier, provoacă probleme de mișcare. Condiția progresează la convulsii, care adesea urmează febră. Spasmele gâtului, scolioza îndoaie oribil spatele, iar copilul devine în cele din urmă letargic și comat.
Astăzi, simptomele GA1 sunt complet prevenibile.
Complexitatea biochimiei din spatele GA1 face ca tratamentul său dietetic să fie și mai ingenios decât cele pentru PKU și ALD. Din cauza deficitului unei enzime (glutaril-CoA dehidrogenază) lizina nu este descompusă complet și un produs intermediar al căii, acidul glutaric, se acumulează și intră în urină și sânge.
Prima dietă care a tratat GA1, din 1989, a restricționat proteina la niveluri mai mici de lizină, dar nu a fost foarte utilă dacă simptomele erau deja prezente. Odată cu apariția screening-ului nou-născut al GA1 în 1994, sugarii afectați ar putea fi identificați (adesea din urina adusă de moașe) înainte de apariția simptomelor.
Au fost încercate mai multe variante pe tema dietei cu conținut scăzut de lizină. Adăugarea unui acid organic numit L-carnitină a eliminat puțin mai mult din excesul de acid glutaric, scăzând incidența leziunilor cerebrale de la 94 la 36%. Dar boala și-a continuat cursul.
Un indiciu din creierul de liliac de fructe și urină.
Atunci Dr. Morton a descoperit un indiciu într-o lucrare din 1988 despre urina de liliac. Liliecii cu fructe sănătoși fac pipi la niveluri ridicate de acid glutaric, la fel ca copiii cu GA1, dar liliecii nu dezvoltă simptome neurologice, deoarece creierul lor poate prelucra lizina. Acidul glutaric prins în creierul copiilor cu GA1 ar putea provoca simptomele lor motorii?
În 2005 Dr. Morton a dedus, din hârtia de lilieci, că orice tratament pentru bebelușii cu GA1 trebuia să scadă acidul glutaric din creier - nu doar în sânge sau urină. Și acest lucru a condus la un studiu mai aprofundat al căii de degradare a lizinei, dar într-o circumstanță foarte specifică - trecerea barierei hematoencefalice.
Pentru a traversa pereții capilarelor în formă de țiglă din creier, lizina este transportată pe o proteină numită transportor, dar concurează cu aminoacidul arginină pentru a apuca un loc. Când un copil cu GA1 crește febră, nivelul de arginină din sânge scade ca parte a răspunsului imun la infecție și mai multă lizină intră în creier - declanșând convulsii.
Dr. Morton, Dr. Kevin Strauss și colegii lor au argumentat că o formulă dietetică care reduce lizina cu 50% în timp ce dublează arginina ar putea bloca transportatorii să lege prea multă lizină. Situația seamănă puțin cu ceva pe care l-am descoperit pe aeroportul din Atlanta acum câteva săptămâni.
Statutul meu special cu TSA este ca arginina care înlătură lizina pe transportorul său.
În 2013, guvernul a investigat un eșantion din populația SUA și a uns pe unii dintre „călătorii noștri cu risc scăzut”, suficient de inofensivi pentru a trece prin siguranță cu pantofii, puloverele, centurile și laptopurile noastre intacte și fără interogări de către Administrația pentru siguranța transporturilor. Avem un flux popular special „TSA PreCheck” către scanerele care trec pe lângă oamenii obișnuiți și, în ultimul moment, ni se permite înaintea lor - așa că sunt ca o arginină care deplasează o lizină când intrăm în transportorul comun. (Notă: grupul meu de călători aprobați de TSA erau toate femei albe mai în vârstă. Profilare?)
Revenind la biochimie, dr. Morton și Strauss și colegii lor au oferit formula scăzută de lizină/arginină ridicată pentru 6 băieți și 6 fete, urmărind simptomele și nivelurile de acid glutaric din sânge din 2006 până în 2011. Douăzeci și cinci de copii născuți din 1995 până în 2005 care au luat o rețetă anterioară au servit drept grupul de control.
Formula a funcționat și copiii cu GA1 care iau hrana medicală cresc sănătoși. „Peste 20 de ani, GA1 s-a transformat dintr-o tulburare necunoscută care a cauzat invariabil dizabilități și moarte timpurie într-o tulburare recunoscută la nivel mondial prin programe de screening pentru nou-născuți și care este tratată în mod obișnuit cu rezultate bune”, a spus dr. Morgan. Screeningul pentru nou-născuți salvează vieți.
La Clinica pentru copii speciali, pătratele unei frumoase plapume montate pe un perete reprezintă pacienți tineri. Un plasture, din 1989, are ceea ce credeam că este un siloz de cereale. Dar este un flacon de urină, pentru că „așa am făcut probe pentru erori înnăscute pe atunci”, Dr. Mi-a spus Morton. Astăzi, analiza mutației vizate suplimentează diagnosticul pe bază de metaboliți, pentru a minimiza falsurile pozitive.
ADEVĂRATA FRONTIERĂ A GENETICII TRANSLAȚIONALE
Pilote. Copii bolnavi în fermele Amish. O mamă care livrează scutece urât mirositoare unui biochimist. Părinții își învață chimia acizilor grași pentru a crea un ulei care să vindece creierul fiului lor.
Aceste povești de tehnologie scăzută despre tratarea bolilor genetice - de la dieta PKU din anii 1960, până la uleiul lui Lorenzo din anii 1990, până la povestea aciduriei glutarice și altele despre care nu am discutat încă - ilustrează evoluția îndelungată a abordării bolii moștenite, una genă la un moment dat. Exodul de mare viteză, generația următoare, paralel masiv, oricare ar fi următorul cuvânt la modă și secvențierea genomului și-au găsit nișele în diagnosticarea unor prezentări noi sau „neobișnuite” ale bolii moștenite, dar de mai bine de 60 de ani, noi tratamente au venit în mare parte dintr-o înțelegere a căilor biochimice și a tratamentului medical.
A spus dr. Morton, care a câștigat un premiu Macarthur și un premiu Albert Schweitzer pentru umanitarism, „Oamenii de știință care lucrează ca medici și îngrijesc mulți pacienți cu aceeași tulburare genetică pe perioade lungi de timp dezvoltă o înțelegere diferită a bolii genetice decât oamenii de știință care studiază mecanismele bolii în culturile celulare. De multe ori prin munca de zi cu zi a unui medic care îngrijește un pacient se realizează noi oportunități de tratament. ” El numește practica zilnică a medicinei „adevărata frontieră a geneticii translaționale”.
[...] Dietele care tratează bolile genetice - Trei cazuri clasice Bloguri PLoS (blog) Deoarece fenilalanina este un aminoacid, restricționarea proteinelor alimentare previne retardul mental (dizabilitate intelectuală) a PKU. De câțiva ani, fotografiile familiilor cu PKU au arătat copiii cei mai mari, născuți în dietă, stând în scaune cu rotile lângă ... [...]
- Dietele clasice sunt din nou fierbinți - Axios
- Tulburare genetică Acest copil mic are o dietă strictă din cauza unei boli genetice care îl face
- Medici care tratează boala celiacă sau sensibilitatea la gluten
- Boala de pește Dropsy Cum se identifică; Tratați-l eficient
- Alimentele ca medicamente folosind diete pe bază de plante pentru a inversa și preveni bolile; Nonahood News