1 Farmacia Spitalului Universitar Tartu, Tartu, Estonia

extremă

2 Departamentul de Microbiologie, Universitatea din Tartu, Tartu, Estonia

3 Clinica de anestezie și terapie intensivă, Spitalul Universitar Tartu, Tartu, Estonia

4 Departamentul de anestezie și terapie intensivă, Universitatea din Tartu, Tartu, Estonia

5 Institutul de Chimie, Universitatea din Tartu, Tartu, Estonia

6 Analytical Services International, Universitatea St George’s din Londra, Londra, Marea Britanie

Abstract

Sunt discutate date disponibile limitate pentru dozarea în obezitate a medicamentelor utilizate în acest caz, cu accent pe ertapenem. Cazul ilustrează dificultățile în administrarea medicamentelor la pacienții supraponderali morbid. Numărul acestor pacienți este în creștere, dar datele privind dozele adecvate de medicamente sunt rare. Demonstrăm că ertapenem 1,5 g i.v. o dată pe zi a asigurat o expunere adecvată la medicamente pentru bacteriile sensibile la un pacient de 250 kg cu funcție renală normală. Cazul sugerează utilitatea monitorizării medicamentelor terapeutice a antibioticelor, în special la pacienții cu boli critice.

1. Introducere

Obezitatea poate influența multe aspecte ale farmacocineticii (PK) a medicamentelor, cum ar fi volumul de distribuție

d) care ar putea fi crescută datorită creșterii masei corporale slabe și creșterii țesutului adipos, legându-se de proteinele plasmatice, metabolismului și eliminării. S-a raportat că eGFR și secreția tubulară cresc în obezitate [1]. Toate aceste modificări ar putea afecta farmacocinetica antibacterianelor, a căror administrare corectă este o piatră de temelie a terapiei cu sepsis [2].

Ertapenemul este un antibiotic carbapenem puternic legat de proteine ​​(> 90%) și în mare parte eliminat renal, cu volum redus de distribuție, indicat pentru tratamentul infecțiilor intra-abdominale, pneumoniei dobândite în comunitate și infecțiilor pielii și ale țesuturilor moi cauzate de bacterii sensibile [3 ]. Doza standard este de 1 g pe zi, dar există date publicate foarte limitate conform cărora dozarea convențională a ertapenemului poate duce la concentrații suboptime și, prin urmare, poate duce la riscul eșecului potențial al tratamentului la pacienții obezi [4].

Deși modificările anticipate ale PK ale ertapenemului ar putea duce la modificări ale cerințelor de dozare, doza crescută poate fi asociată cu efecte adverse. Doza redusă de ertapenem este recomandată pacienților cu insuficiență renală și au fost descrise cazuri de toxicitate a sistemului nervos central (convulsii, encefalopatie) la această populație de pacienți [5, 6]. Monitorizarea nivelurilor plasmatice de ertapenem nu aparține testelor standard de laborator disponibile la UCI și, prin urmare, dozarea medicamentului la pacienții cu obezitate gravă rămâne o chestiune de speculație și estimări dubioase. În prezentul raport, descriem concentrațiile plasmatice de ertapenem la un pacient de cca. 250 kg greutate.

2. Prezentarea cazului

Un bărbat obez morbid în vârstă de 58 de ani a fost internat la UCI din Spitalul Universitar Tartu, Estonia, cu pneumonie bacteriană bilaterală (CRP 341 mg/L, procalcitonină 0,41 mcg/L), insuficiență respiratorie acută și sepsis. Încercarea de a evalua greutatea corporală a pacientului cu patul ICU echipat cu cântare de greutate a dus la o alarmă care a depășit 250 kg, în timp ce nu era disponibil alt echipament pentru măsurarea precisă a acelei greutăți. Având înălțimea sa de 178 cm, indicele său de masă corporală este> 85 kg/m 2 . Enterobacter aerogenes (ESBL negativ; Ampc pozitiv; CMI 0,064 mg/L) a fost cultivat din aspirat traheal și tratamentul a fost început cu ertapenem 1,5 g pe zi.

Doza de 1,5 g a fost aleasă empiric. SPC recomandă 1 g zilnic; am crescut doza în mod arbitrar, presupunând o distribuție a volumului oarecum crescută la acest pacient. Nivelurile de albumină și funcția renală au fost aproape de normal pe întreaga perioadă de tratament (Figura 1). Datorită unui program de cercetare am avut posibilitatea de a măsura concentrațiile de ertapenem în sânge cu metoda validată de spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă de înaltă performanță [7]. Rezultatele au devenit disponibile cu întârziere și, prin urmare, datele nu ne-au influențat tratamentul.


Concentrația totală maximă măsurată (

) de ertapenem la starea de echilibru a fost de 106,66 mg/L și prin concentrație (

) 3,38 mg/L. Conform informațiilor despre produs, maxima și minul mediu de ertapenem după o singură doză intravenoasă de 1 g la adulții tineri sănătoși au fost de 155 mg/L, respectiv 1 mg/L.

Pneumonia a răspuns bine la tratament. După 10 zile, markerii inflamatori au scăzut semnificativ (CRP 13 mg/L, procalcitonină 0,12 mcg/L) și simptomele clinice au fost rezolvate.

3. Discuție

La acest pacient superobez, concentrația plasmatică maximă de ertapenem a rămas relativ scăzută în ciuda administrării a 150% din doza zilnică recomandată. Acest lucru poate indica faptul că acest subgrup de pacienți are un volum de distribuție ușor mai mare (

) decât subiecții cu greutate corporală normală (la adulți este de aproximativ 8 litri (0,11 litri/kg)).

Datele din literatură dacă se folosește greutatea corporală ideală, slabă sau reală pentru evaluare sunt rare. S-a demonstrat că volumul total al compartimentului central al ertapenemului (1) ar putea fi mai mare la subiecții supraponderali morbid (IMC,> 40 kg/m 2) comparativ cu subiecții obezi din clasele I-II (creștere medie în 1 de aproximativ 40% [ 4]). Recent, populația PK pentru ertapenem a fost evaluată în plasma a 6 pacienți cu obezitate morbidă de sex feminin (IMC, 43,7 până la 55,9 kg/m2). În ziua 2, DSS a fost de 57,8 litri la pacienții cu o masă fără grăsimi de 53 kg [8]. Prin urmare, efectele obezității asupra modificărilor DSS ale ertapenemului nu sunt clare.

Minutul mai ridicat al pacientului nostru ar putea reflecta o rată mai mică de eliminare, deși funcția renală conform eGFR a fost normală. O altă posibilă explicație este efectul albuminei serice, deoarece ertapenemul este un medicament puternic legat de proteine ​​[9]. Albumina serică a pacientului a fost la capătul inferior al valorilor de referință și, prin urmare, fracția liberă și măsurată a medicamentului ar fi putut fi ușor crescută.

Parametrul PK cel mai corelat cu eficacitatea antibacteriană a ertapenemului este concentrația plasmatică în timp care depășește CMI a organismului infectant [10]. Pentru efectul bactericid, 35-40% din timp peste CMI a fost raportat de obicei ca fiind suficient pentru carbapeneme [10, 11], deși 50% s-a găsit necesar la pacienții cu boli critice [12]. Punctul de întrerupere al MIC EUCAST pentru Enterobacteriaceae este ≤0,5 mg/L (sensibil). În cazul nostru, valoarea MIC a fost foarte scăzută (0,064 mg/L) și, prin urmare, regimul de dozare ales a dus la 100% timp peste MIC

Rezultatele noastre sugerează că doza de 1,5 g de ertapenem ar putea oferi expunere adecvată la medicamente pentru pacienții superobi cu funcție renală normală pentru a atinge țintele farmacodinamice. Cazul demonstrează, de asemenea, utilitatea monitorizării terapeutice a antibioticelor, în special la pacienții cu boli critice. Cu toate acestea, monitorizarea terapeutică a mai multor antibiotice nu este disponibilă în mod obișnuit. Există mai multe limitări ale acestui studiu. Există mulți factori în timpul tratamentului de terapie intensivă și al situației clinice a pacientului care ar putea afecta generalizarea rezultatelor noastre și pentru a stabili o relație cauză-efect. Sunt necesare cercetări suplimentare cu privire la dozarea adecvată a ertapenemului la pacienții obezi cu îngrijire critică.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interese cu privire la publicarea acestui articol. Studiul este susținut de Ministerul Educației și Cercetării din Estonia (IUT34-24).

Referințe

  1. Y. Leykin, L. Miotto și T. Pellis, „Considerații farmacocinetice la obezi” Anestezie clinică practică și cercetare, vol. 25, nr. 1, pp. 27–36, 2011. Vezi la: Google Scholar
  2. A. Perner, A. C. Gordon, D. De Backer și colab., „Sepsis: frontiere în diagnostic, resuscitare și terapie cu antibiotice” Medicină de terapie intensivă, vol. 42, nr. 12, pp. 1958–1969, 2016. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  3. SMPC al ertapenem http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000389/WC500033921.pdf.
  4. M. Chen, A. N. Nafziger, G. L. Drusano, L. Ma și J. S. Bertino, „Farmacocinetica comparativă și atingerea obiectivului farmacodinamic al ertapenemului la adulți cu greutate normală, obezi și extrem de obezi” Agenți antimicrobieni și chimioterapie, vol. 50, nr. 4, pp. 1222–1227, 2006. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  5. N. Šoštarič, B. Beović și M. Matičič, „Convulsii asociate cu ertapenem la un pacient fără tulburare anterioară a SNC sau disfuncție renală severă” Jurnalul Internațional de Farmacologie Clinică și Terapeutică, vol. 52, nr. 03, pp. 255–258, 2014. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  6. F. Yılmaz, H. Uslu și F. Ersoy, „Ertapenem asociat cu convulsii în tratamentul pielonefritei la un pacient cu dializă peritoneală cronică” Afereza terapeutică și dializa, vol. 20, nr. 1, pp. 89-90, 2016. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  7. K. Kipper, D. Lonsdale, C. Barker, M. Sharland și A. Johnston, „Dezvoltarea și validarea metodei UHPLC-MS/MS bioanalitice pentru măsurarea antibioticelor utilizate în mod obișnuit în plasma sanguină umană”, în Lucrările conferinței anuale și exponatele MSACL 2016 din SUA, Palm Springs, California, SUA, februarie 2016. Vizualizare la: Google Scholar
  8. M. Wittau, S. Paschke, M. Kurlbaum și colab., „Farmacocinetica populației și atingerea țintei ertapenemului în plasmă și țesut evaluate prin microdializă la pacienții obezi morbid după o intervenție chirurgicală viscerală laparoscopică”. Agenți antimicrobieni și chimioterapie, vol. 61, nr. 1, p. e00952-16, 2017. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  9. O. Burkhardt, V. Kumar, D. Katterwe și colab., "Ertapenem la pacienții cu afecțiuni critice cu pneumonie asociată cu ventilatorul cu debut precoce: farmacocinetică cu o atenție specială a concentrației medicamentului liber" Jurnalul de chimioterapie antimicrobiană, vol. 59, nr. 2, pp. 277–284, 2007. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  10. W. A. ​​Craig, „Farmacodinamica de bază a antibacterianelor cu aplicații clinice pentru utilizarea β-lactame, glicopeptide și linezolid ” Clinici de boli infecțioase din America de Nord, vol. 17, nr. 3, pp. 479–501, 2003. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  11. G. L. Drusano, „Prevenirea rezistenței: un obiectiv pentru selectarea dozei pentru agenții antimicrobieni” Boli infecțioase clinice, vol. 36, Supliment 1, pp. S42 - S50, 2003. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  12. J. A. Roberts, S. K. Paul, M. Akova și colab., „Definirea nivelurilor de antibiotice la pacienții cu terapie intensivă: sunt actuale β-doze de antibiotice lactamice suficiente pentru pacienții cu boală critică? ” Boli infecțioase clinice, vol. 58, pp. 1072–1083, 2014. Vizualizare la: Google Scholar