Culegeri bogate din trecut

Orice studiu al efectelor transgeneraționale are nevoie de informații din generații, iar acest lucru nu este ușor de obținut la oameni. Există puține cercetări cu privire la efectul expunerilor la bunici asupra rezultatelor la nepoții lor, dar un astfel de studiu, 1 raportat la paginile 682–688 ale acestui număr, ne obligă să ne confruntăm cu posibilitatea moștenirii epigenetice pe linia masculină. Aici stă importanța pentru genetici umani a lucrării lui Kaati, Bygren și Edvinsson de la Universitatea Umea, Suedia. Bazându-se pe interesul lor pentru influențele nutriționale timpurii asupra mortalității cardiovasculare, au exploatat înregistrările recoltei anuale dintr-o comunitate izolată din nordul Suediei, care se întoarce până în 1799 pentru a explora efectele disponibilității alimentelor de-a lungul a trei generații.

serios

Lucrările anterioare 2 efectuate de echipă asupra unei cohorte născute în 1905 au arătat un efect remarcabil al disponibilității alimentelor în timpul perioadei de creștere lentă (SGP) chiar înainte de pubertatea bunicului patern asupra longevității probandilor. Raritatea hranei în SGP-ul bunicului a fost asociată cu o supraviețuire semnificativ extinsă a nepoților săi timp de mulți ani, în timp ce abundența de alimente a fost asociată cu o durată de viață mult mai scurtă a nepoților. Există doar patru explicații posibile; transmiterea cromozomială a modificărilor epigenetice induse de nutriție, selecția genetică intensă prin supraviețuire diferențială/fertilitate, o ciudățenie statistică sau o prejudecată ascunsă care produce o asociere falsă sau un mecanism de moștenire încă de descoperit. În studiul de față, 1 Kaati și colegii săi au mărit eșantionul cu două noi cohorte născute în 1890 și 1920, pentru a avea puterea de a analiza în mod specific decesele cardiovasculare și legate de diabet. Ultimul rezultat a fost ales deoarece genele imprimate au fost implicate în riscul de diabet.

Ce s-ar putea întâmpla?

Probabilitatea moștenirii epigenetice

Unul dintre testele naturii cauzale a unei asociații este plauzibilitatea biologică. A existat o reticență distinctă de a lua în serios posibilitatea moștenirii epigenetice umane, în ciuda dovezilor experimentale la mamifere. 3,4,5,67 Chiar, recentul „model reostat” pentru o formă rapidă și reversibilă de evoluție dependentă de amprentare 8, recunoscând în același timp potențialul de efecte non-mendeliene sau transgeneraționale, nu mai propune niciun mecanism.

O parte din reticența de a îmbrățișa ideea de moștenire epigenetică poate fi neîncrederea în orice ipoteză cu aromă lamarkiană, dar principalul motiv a fost lipsa unor observații umane convingătoare și un mecanism molecular plauzibil care ar putea fi investigat experimental. Când am sugerat pentru prima dată 9 că genele imprimate erau candidați buni pentru a media efectele transgeneraționale legate de nutriție asupra creșterii, se știau puține despre stabilirea sau ștergerea amprentei și nu existau date umane publicate care să evalueze influențele nutriționale pe linia masculină. Transmiterea pe linia feminină este întotdeauna deschisă pentru mai multe interpretări, deoarece o generație locuiește în alta permițând o cascadă de efecte metabolice trans-placentare în generații.

Un posibil model

Kaati și colegii 1 subliniază pe bună dreptate că, dacă sunt implicate gene imprimate, domeniul imprimate INS-IGF2-H19 este un candidat bun. Este imprimat patern (adică amprentele gametice sunt stabilite în timpul spermatogenezei) 10 și variația la INS VNTR, cel puțin, este asociată cu riscul de diabet (ambele tipuri). 11.12 Sunt relevante datele umane care arată că ale tatălui netransmis Alela INS VNTR poate influența efectul alelei transmise asupra riscului de diabet al copilului (tip 1 în acest caz), 11 indicând faptul că un domeniu imprimate INS - IGF2 - H19 poate funcționa un mecanism transgenerațional. Chiar dacă acceptăm că unele epigenotipuri sunt transmise și pot ajusta expresia genelor în acest domeniu, întrebarea rămâne; ce face reglarea și poate opera în mod plauzibil în testiculele unui băiat în timpul SGP, să zicem între 8 și 11 ani?

Intrați în BORIS (Brother Of the Regulator of Imprinted Sites), o nouă proteină specifică liniei germinale masculine, asociată cu evenimente de reprogramare epigenetică. 13.14 BORIS împărtășește același domeniu de legare a ADN-ului ca CTCF, proteina izolatoare implicată în citirea semnelor de imprimare la regiunea de control de imprimare între IGF2 și H19, printre multe funcții. 15 CTCF este exprimat omniprezent în soma și este absolut necesar pentru supraviețuirea celulară, rol îndeplinit cel mai probabil de BORIS în spermatocitele primare ale testiculului, unde CTCF este redus la tăcere. În mod esențial, BORIS este reglat în spermatocite primare pentru a fi redus la tăcere la activarea CTCF în celulele germinale post-meiotice. Mai mult, acest comutator de expresie BORIS către CTCF are loc în asociere cu ștergerea și restabilirea semnelor de metilare, respectiv, vizualizate de anticorpi împotriva 5 mC. 13 Cât de direct este implicat acest schimb în expresia genei în reprogramarea amprentei rămâne de stabilit.

Există puține informații despre testiculul pre-pubertar uman, dar studiile 16,1718 există indică faptul că prespermatocitele sunt prezente de la 5 ani. De la aproximativ 8 ani, proporția de băieți (și tubuli seminiferi) cu spermatocite primare crește până la spermatogeneza completă la pubertate. Din ce în ce mai mult, unele spermatocite primare supraviețuiesc pentru a progresa prin meioză către spermatide. SGP este asociat, prin urmare, cu apariția primelor bazine viabile de spermatocite și cu începutul reprogramării reperelor de metilare, exact genul de stare dinamică în care ar putea funcționa un mecanism de detectare a nutriției. Starea nutrițională ar putea afecta în mod direct stabilirea amprentei (influențând comutatorul BORIS - CTCF) și/sau declanșa supraviețuirea selectivă a acelor celule germinale cu o anumită stare epigenetică, presupunând că reprogramarea amprentei este oarecum variabilă. Modificările metabolice și hormonale fiziologice ca răspuns la stresul nutrițional ar putea afecta în mod plauzibil căile de semnalizare ale enzimelor modificatoare, care, la rândul lor, ar putea modifica starea post-translațională a proteinelor CTCF/BORIS, ducând la o modificare a funcției lor. 14

Hrana pentru minte

Se pare că studiile suedeze au descoperit un efect transgenerațional mediat de spermă legat de nutriție. În timp ce un rezultat izbitor se referă la disponibilitatea alimentelor bunicului, transmiterea epigenetică de la tată la copil ar fi suficientă pentru a crea o cascadă de răspunsuri metabolice de-a lungul generațiilor. Este necesară o replicare independentă, dar aceste observații ar trebui să declanșeze linii de anchetă complet noi și într-un moment în care primim un control experimental privind reprogramarea amprentelor.

Referințe

Kaati G, Bygren LD, Edvinsson S. Mortalitatea cardiovasculară și a diabetului, determinată de nutriție în perioada de creștere lentă a părinților și bunicilor Eur J Hum Genet 2002 10: 682-688

Bygren LO, Kaati G, Edvinsson S. Longevitatea determinată de supranutriția strămoșilor în perioada lor de creștere lentă Acta Biotheoretica 2001 49: 53–59

Campbell JH, Perkins P. Efectele transgeneraționale ale tratamentelor medicamentoase și hormonale la mamifere: o revizuire a observațiilor și ideilor Prog Brain Res 1988 73: 535–553

Boucher BJ, Ewen SW, Stowers JM. Consumul de nuci de betel (Areca catechu) și inducerea intoleranței la glucoză la șoarecii adulți CD1 și la descendenții lor F1 și F2 Diabetologie 1994 37: 49–55

Roemer I, Reik W, Dean W și colab. Moștenirea epigenetică a modificărilor specifice în expresia genelor la șoarece Curr Biol 1997 7: 277–280

Morgan HD, Sutherland HG, Martin DI și colab. Moștenirea epigenetică la locusul agouti la șoarece Nat Genet 1999 23: 314-318

Wolff GL, Kodell RL, Moore SR și colab. Epigenetica maternă și suplimentele de metil afectează expresia genei agouti la șoarecii Avy/a FASEB J. 1998 12: 949-957

Beaudet AL, Jiang Y. Un model de reostat pentru o formă rapidă și reversibilă de evoluție dependentă de imprimare Sunt J Hum Genet 2002 70: 1389–1397

Pembrey M. Imprimarea și modularea transgenerațională a expresiei genelor; creșterea umană ca model Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1996 45: 111–125

Judson H, Hayward BE, Sheridan E și colab. O tulburare globală de imprimare a liniei germinale feminine umane Natură 2002 416: 539-542

Bennett ST, Wilson AJ, Esposito L și colab. Efectul specific alelei insulinei VNTR în diabetul de tip 1 depinde de identitatea alelei paterne netransmise Nat Genet 1997 17: 350–352

Ong KK, Phillips DI, Fall C și colab. Gena insulinei VNTR, diabetul de tip 2 și greutatea la naștere Nat Genet 1999 21: 262–263

Loukinov DI, Pugacheva E, Vatolin S. și colab. BORIS, o nouă proteină specifică liniei germinale masculine, asociată cu evenimente de reprogramare epigenetică, împărtășește același domeniu de 11 degete de zinc cu CTCF, proteina izolatoare implicată în citirea semnelor de imprimare în soma PNAS 2002 99: 6806-6811

Klenova EM, Morse III HC, Ohlsson R, Lobanenkov VV. Nuvela BORIS+CTCF familia de gene este implicată în mod unic în epigenetica biologiei normale și a cancerului Seminarii în biologia cancerului 2002 12: 399–414

Ohlsson R, Renkawitz R, Lobanenkov V. CTCF este un regulator de transcripție versatil, legat de epigenetică și boală Trends Genet 2001 17: 520-527

Muller J, Skakkebaek NE. Cuantificarea celulelor germinale și a tubulilor seminiferi prin examinarea stereologică a testiculelor de la 50 de băieți care au suferit de moarte subită Int J Androl 1983 6: 143–156

Nistal M, Paniagua R. Apariția spermatocitelor primare la testiculul sugarului și copilului Andrologie 1984 16: 532–536

Antrenor TD. Histologia testiculului normal Sunt J Surg Pathol 1987 11: 797–809

Mulțumiri

Îi sunt recunoscător Elena Klenova și Richard Sharpe pentru discuții utile, în timp ce scriu acest comentariu.

Informatia autorului

Afilieri

Unitatea de genetică moleculară și clinică, Institutul de Sănătate al Copilului, University College London, Londra, Marea Britanie

Marcus E Pembrey

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar