Abstract

Dovezile studiilor epidemiologice și experimentale au arătat că medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) reduc riscul de cancer colorectal (CRC). Funcția AINS și țintele moleculare pentru efectele chemopreventive asupra CRC au fost studiate pe larg și datele lor au fost raportate. Cu toate acestea, relația dintre AINS și factorii de risc ai CRC nu a fost încă complet elucidată. Astfel, relațiile dintre AINS și factorii de risc ai CRC, cum ar fi supraponderalitatea și obezitatea, alcoolul, îmbătrânirea, hipertrigliceridemia și fumatul, sunt rezumate cu datele noastre și cu datele raportate recent în această revizuire.

efectele

fundal

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ameliorează durerea, reduc inflamația, scad febra și previn coagularea sângelui. Astfel, AINS sunt utilizate pentru tratarea afecțiunilor inflamatorii, cum ar fi artrita. Unul dintre AINS tradiționale, aspirina, a fost folosit pentru a proteja împotriva bolilor de inimă. În schimb, AINS pot crește riscul de sângerări/ulcer gastrointestinal (GI) și pot interfera cu funcția renală. Severitatea efectelor secundare crește prin administrarea AINS mai mult timp.

Un număr mare de studii epidemiologice și experimentale au arătat că AINS reduc riscul de cancer colorectal (CRC). Metaanaliza studiilor randomizate a arătat că utilizarea aspirinei timp de aproximativ 5 ani reduce incidența și mortalitatea datorată CRC cu 30-40% după 20 de ani de urmărire [1].

Eficacitatea AINS poate fi atribuită inhibării lor puternice a enzimelor ciclooxigenazei (COX) deoarece expresia COX-2 și sinteza prostaglandinei (PG) E2 sunt crescute în CRC. COXs/PGH sintaze au două enzime, COX-1 și COX-2, iar COX este enzima limitativă a căii de sinteză PG. Enzima constitutivă COX-1 are o expresie redusă în țesutul colorectal uman normal, în timp ce enzima inductibilă COX-2 este crescută în țesutul implicat în inflamație și în cancer. AINS tradiționale blochează acțiunile atât ale COX-1, cât și ale COX-2, iar inhibitorii selectivi de COX-2 sunt o categorie specială de AINS. În plus, aspirina poate inhiba proliferarea și induce apoptoza celulelor cancerului de colon [2]. Inhibarea și inducerea de către aspirină includ următoarele: (i) întreruperea factorului nuclear kappa B (NF-κB), (ii) întreruperea kinazelor extracelulare reglementate de semnal, (iii) inducerea caspazei 8 și 9 și (iv) inhibarea semnalizării β-cateninei.

Așa cum se arată mai sus, funcția și țintele moleculare ale AINS au fost bine studiate și mai multe dovezi au arătat efectele lor chemopreventive asupra CRC. Cu toate acestea, relația dintre AINS și factorii de risc ai CRC nu au fost bine examinate. În această revizuire, astfel de relații sunt rezumate cu datele noastre și cu datele raportate recent în text, Tabelele 1 și 2.

Factorii de risc ai cancerului colorectal

Un factor de risc este orice atribut, caracteristică sau expunere a unei persoane care crește probabilitatea de a dezvolta o boală sau un prejudiciu [3]. În cazul cancerului, acesta este definit ca factori care cresc șansele de a dezvolta cancer. Unele persoane cu mai mulți factori de risc nu dezvoltă niciodată cancer. Există o intensitate a corelației între factorii de risc și cancer. Astfel, ar putea exista câțiva factori de risc slabi de care nu suntem conștienți.

Până în prezent s-au demonstrat mai mulți factori de risc ai CRC. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) enumeră factorii care sunt dovezi convingătoare ale riscului de CRC în viața de zi cu zi, după cum urmează: (i) consumul de carne roșie, (ii) consumul de carne procesată, (iii) băuturi alcoolice (bărbați), (iv) grăsimea corporală/grăsimea abdominală și (v) creșterea înălțimii atinse de adulți [4]. Alți factori de risc sunt raportați ca îmbătrânire [5] și antecedente familiale de CRC. Se știe că mai multe istorii medicale de boli cresc riscul de CRC, cum ar fi (i) predispoziția genetică, inclusiv polipoză adenomatoasă familială și CRP nepolipoză ereditară, (ii) adenom cu risc ridicat, (iii) boală inflamatorie intestinală, (iv) tip- 2 diabet și (v) hipertrigliceridemie [6]. Mai mult, fumatul este un factor puternic în dezvoltarea adenomului colorectal [7].

Din literatura publicată recent, am luat o notă specială de supraponderalitate și obezitate, alcool, îmbătrânire, hipertrigliceridemie și fumat. Relația dintre fiecare factor de risc și AINS este descrisă mai jos.

Obezitate și AINS

Obezitatea este un factor de risc important pentru CRC [8] și există o corelație pozitivă semnificativă între indicele de masă corporală (IMC) și riscul de CRC [9, 10]. Zona de grăsime abdominală viscerală măsurată prin scanare CT este asociată mai semnificativ cu adenomul colorectal [11]. Acumularea de grăsime viscerală determină creșteri ale adipokinelor, cum ar fi leptina, citokinele inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) α și interleukina (IL) -6, și factorii de creștere, cum ar fi factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) -I și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) [12, 13]. Acești factori provoacă stări inflamatorii cronice de nivel scăzut, proliferare crescută și angiogeneză și promovează carcinogeneza colonului [12, 13].

Nivelurile de PGE2 din mucoasa rectală au fost raportate a fi asociate pozitiv cu IMC [17]. S-a demonstrat că PGE2 promovează carcinogeneza colorectală [18] și metastaza [19] la modelele de șoarece, iar inhibarea sintezei PGE2 este o țintă potențială pentru prevenirea CRC [20]. Prin urmare, o scădere a CRC legată de obezitate prin utilizarea AINS ar putea fi cauzată de inhibarea producției de PGE2.

Obezitatea provoacă rezistență la insulină cu hiperglicemie și hiperinsulinemie, acestea contribuind la dezvoltarea tumorii [21]. S-a raportat că metformina, un agent antidiabetic care îmbunătățește rezistența la insulină, reduce riscurile diferitelor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de colon la populațiile diabetice și non-diabetice [22, 23]. Metformina inhibă proliferarea celulară prin activarea protein kinazei (AMPK) activată de AMP [24]. Adiponectina serică a scăzut la persoanele obeze și, de asemenea, activează AMPK și inhibă proliferarea celulară a celulelor cancerului de colon [24]. Recent, s-a raportat că aspirina activează AMPK și inhibă semnalizarea mTOR în celulele cancerului de colon [25]. Nu toate, dar mai multe AINS, cum ar fi acidul salicilic, ibuprofenul sau diclofenacul, care au structuri acide, induc, de asemenea, activarea AMPK [26, 27]. Acest efect este considerat a fi o proprietate antiinflamatoare independentă de COX a aspirinei și un subgrup de AINS și poate contribui la scăderea riscurilor de cancer legate de obezitate.

Alcool și AINS

Într-o meta-analiză a studiilor de cohortă și caz-control, există rapoarte care descriu riscuri moderat crescute de CRC cu o relație doză - răspuns pentru creșterea consumului de alcool. O analiză sondată a opt studii de cohortă a înregistrat, de asemenea, o relație doză-răspuns între riscul de CRC și cantitatea de consum de alcool [28].

Mecanismele prin care consumul de alcool își exercită efectul cancerigen nu sunt încă pe deplin înțelese. Acetaldehida, un metabolit al alcoolului, este implicată în carcinogeneza esofagiană, dar nu este puternic implicată în carcinogeneza colorectală. Recent, polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) în alcool dehidrogenază, ADH1B, și aldehidă dehidrogenază, ALDH2, s-a dovedit că factorii care contribuie la CRC au consumat moderat/intensiv [29]. Aspirina și salicilatul pot inhiba atât activitățile ADH umane (metabolizează etanolul în acetaldehidă), cât și ALDH (degradarea acetaldehidei) [30]. Până în prezent, efectul aspirinei asupra producției de acetaldehidă nu este încă pe deplin înțeles.

Etanolul este cunoscut ca un iritant pentru tractul digestiv. Se știe că aportul de etanol este un factor de risc independent pentru sângerarea GI. Se susține că riscul de sângerare gastrointestinală cauzat de aspirină este ridicat la persoanele care consumă trei sau mai multe băuturi alcoolice în fiecare zi [31].

Mai multe rapoarte sugerează că expunerea la etanol modifică nivelul citokinelor și starea inflamatorie într-o varietate de țesuturi in vitro și in vivo, inclusiv în colon [32, 33]. Mai mult, consumul cronic de alcool a promovat tumorigeneză intestinală și invazia tumorală în Apc Șoareci min/+ [34]. Într-un raport, Wimberly și colab. a sugerat că inflamația mediată de mastocite ar putea fi unul dintre mecanismele prin care alcoolul promovează carcinogeneza intestinală.

Recent, Landi și colegii săi [35] au studiat asocierea dintre SNP în genele IL-6, IL-8, TNFα și PPARG și riscul de CRC printr-un studiu de control de caz bazat pe spital. Se știe că aceste gene joacă roluri importante în inflamația colorectului, iar variantele alelice obișnuite sunt legate de modificările funcțiilor biologice din calea inflamației. În studiul lor, Landi și colegii săi au observat o asociere între riscul crescut de CRC și alela C a unui SNP -174 G> C în gena IL-6 (Odds ratio (OR) = 1,65, 95% CI, 0,99-2,74) . Mai multe rapoarte au arătat asocierea purtătorilor de alele C cu afecțiuni inflamatorii, cum ar fi creșterea nivelului plasmatic de proteină C reactivă [36], niveluri serice mai ridicate de IL-6 după intervenția chirurgicală de by-pass coronarian [c și -572 g> c polimorfismele promotorului sunt predictori puternici ai nivelurilor plasmatice de interleukină-6 după intervenția chirurgicală de bypass arterial coronarian. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1458-63. "Href ="/articles/10.1186/s41021-016-0033-0 # ref-CR37 "> 37] și ateroscleroza asteromatică a arterei carotide [38]. În ceea ce privește riscul CRC, efectul consumul de alcool a fost evident numai în subgrupul de purtători de alele C-IL-6 (OR = 2,19, 95% CI, 1,3-3,7), iar utilizarea AINS a redus la jumătate riscul de la 2,02 (95% CI, 1,38-2,95) la 1,02 (IC 95%, 0,65-1,61) la purtătorii alelei C.

Aceste rapoarte sugerează că efectul cancerigen al alcoolului poate fi parțial prin inducerea acetaldehidei și a inflamației, iar utilizarea AINS poate proteja în mod eficient dezvoltarea CRC la un băutor social.

Îmbătrânirea și AINS

Întreruperea funcției normale a țesuturilor se accelerează dramatic la bătrânețe. Îmbătrânirea este cel mai mare factor de risc pentru numeroase patologii, inclusiv cancer, accident vascular cerebral, tulburări neurodegenerative, boli de inimă și diabet de tip 2 [5]. Inflamația cronică este unul dintre principalele procese care contribuie la boli legate de vârstă și provoacă perturbarea funcționării normale a țesuturilor. În special, există o creștere robustă a ARNm și secreția a numeroase citokine, chemokine, factori de creștere și proteaze în celulele senescente, iar aceste celule pot provoca un nivel scăzut de inflamație cronică sistemic în timpul îmbătrânirii [39].

Astfel, AINS pot fi eficiente pentru încetinirea îmbătrânirii și prevenirea bolilor legate de vârstă, nu numai prin efectele lor antiinflamatorii prin intermediul Acțiune inhibitorie COX-2, dar prin potențiale ținte secundare, inclusiv inhibarea PDK-1 și efectul anti-oxidativ.

Trigliceride și AINS

Valorile trigliceridelor (TG, valoarea grăsimii neutre) sunt unul dintre cei trei indici care caracterizează sindromul metabolic. Sindromul metabolic este evocat de o acumulare de grăsime abdominală și, după cum sa menționat anterior, pot apărea mai multe tipuri de cancer asociate obezității [46].

Valoarea TG serică este corelată cu o dietă bogată în grăsimi și este mai mare la pacienții în stare obeză. Când valoarea serică a TG crește, sunt mai susceptibile să apară adenoame colorectale (adesea în polipi de colon). Această apariție a fost observată în mai multe studii epidemiologice. De exemplu, TG ridicate în hipertrigliceridemie au fost asociate cu adenom colorectal (OR = 1,5, 95% CI, 1,1-2,0 pentru cel mai înalt versus cel mai scăzut quartile, tendința P = 0,03). S-a observat o asociere mai puternică între trei sau mai multe cazuri de adenom și controalele studiului (OR = 2,3, IÎ 95%, 1,3-4,2, tendința P

Concluzie cu recomandarea recentă a aspirinei cu doze mici

Pe 15 septembrie 2015, S.U.A. Preventive Services Task Force (USPSTF) a postat un proiect de declarație de recomandare cu mai multe limitări privind administrarea zilnică a dozei mici de aspirină pentru a ajuta la prevenirea bolilor cardiovasculare (BCV), cum ar fi infarctul și accidentul vascular cerebral, și CRC [62]. Aceștia au afirmat că pacienții cu vârsta cuprinsă între 50 și 59 de ani care prezintă un risc de BCV de 10% sau mai mare [63], dar care nu prezintă un risc crescut de sângerare și au o speranță de viață de cel puțin 10 ani se încadrează în recomandarea USPSTF B doze mici de aspirină zilnic timp de cel puțin 10 ani. Definiția recomandării B este că există o mare certitudine că beneficiul net al aspirinei cu doze mici este moderat sau există o certitudine moderată că beneficiul net este moderat până la substanțial [62].

USPSTF a postat, de asemenea, că este insuficient să se evalueze beneficiile și daunele consumului de aspirină pentru cei cu vârsta peste 80 de ani și a recomandat utilizarea aspirinei pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la femei.