Vincenzo De Leo, Danila Lanzetta, Donato D'Antona, Antonio la Marca, Giuseppe Morgante, Hormonal Effects of Flutamide in Young Women with Polycystic Ovary Syndrome, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volumul 83, Numărul 1, 1 ianuarie 1998, pagini 99–102, https://doi.org/10.1210/jcem.83.1.4500

flutamidei

Anovulația la femeile cu sindromul ovarului polichistic (SOP) este efectul direct al concentrațiilor locale ridicate de androgeni asupra ovarului. Antiandrogenii sunt substanțe care împiedică androgenii să își exprime activitatea pe țesuturile țintă. Flutamida este un antiandrogen nesteroid care a fost găsit eficient la pacienții hirsuti, deși mecanismul său de acțiune este neclar.

Opt fete, cu vârste cuprinse între 16-19 ani, cu hirsutism moderat până la sever și nereguli menstruale au fost înscrise în acest studiu. Modelul hormonal bazal a arătat cicluri anovulatorii; concentrații crescute de LH, androstendionă și testosteron; și raport crescut LH/FSH. O ecografie de bază a relevat ovarele polichistice la toți pacienții. Toți au primit 250 mg flutamidă de două ori pe zi timp de 6 luni. LH, FSH, androstendionă, testosteron, estradiol și progesteron au fost evaluate înainte de tratament, la fiecare 4 zile în a treia lună de tratament și în ziua 24 a celei de-a șasea luni de tratament. Hirsutismul s-a îmbunătățit, nivelurile de androgeni au scăzut și ciclurile ovulatorii au fost restabilite la toți subiecții. Examenul ultrasonografic în faza foliculară a arătat o reducere semnificativă a volumului ovarian și a ovarelor cu aspect normal cu un singur folicul dominant. Cel mai important rezultat al prezentului studiu a fost că flutamida a restabilit ovulația la pacienții cu PCOS anovulatori. Această constatare susține ipoteza că flutamida reduce sinteza androgenilor prin restabilirea ovulației, deși nu poate fi exclus un bloc direct al enzimelor steroidogene ale biosintezei androgenilor în celulele tecale ovariene.

Sindromul ovarului POLICISTIC (SOP) este cea mai frecventă cauză a tulburărilor menstruale. Se caracterizează prin infertilitate, oligomenoree sau amenoree, hirsutism și acnee sau seboree. Aproximativ jumătate dintre femeile cu acest sindrom sunt obeze, iar unele au diabet zaharat (1, 2). Rezistența la insulină este o tulburare frecventă la pacienții cu PCOS (3, 4). Atât infertilitatea, cât și tulburările clinice au fost atribuite nivelurilor ridicate de LH sau un raport ridicat LH/FSH și producției crescute de androgen ovarian (5, 6). Ovarul polichistic este mărit și alb perlat, cu o capsulă groasă și mulți foliculi subcapsulari (7, 8). Hiperandrogenismul asociat cu creșterea concentrațiilor serice de LH și dovezile ultrasonografice ale ovarelor polichistice sunt criteriile obișnuite de diagnostic pentru SOP (9), deși unii cercetători includ și oligomenoree și hirsutism (10, 11).

Cea mai acceptată teorie a patogenezei SOP este că aceasta rezultă dintr-un ciclu complex de evenimente axat pe supraproducția de androstendionă (A) și conversia sa periferică în estronă (9). Conform unei teorii recente, patogeneza PCOS implică tulburări eterogene care cresc direct una dintre cele trei variabile: raportul LH/FSH în plasmă, raportul plasmatic androgen/estrogen sau procesul de atrezie foliculară. Mai multe descoperiri au sugerat că numitorul comun la femeile cu anovulație hiperandrogenă, indiferent dacă au PCOS tipic, este hiperandrogenismul ovarian funcțional (12).

La pacienții cu SOP, concentrațiile locale ridicate de androgeni sunt responsabile de anovulație printr-un efect direct asupra ovarului (13). Se crede că atrezia foliculară indusă de androgen apare prin intrarea androgenilor în celulele granuloase ale foliculilor preantrali, unde se leagă de receptori și provoacă moartea celulară (14). Androgenii provoacă deteriorarea foliculilor prin creșterea numărului de celule picnotice granuloase și degenerarea ovocitelor. La foliculii de șobolan, 5α-dihidrotestosteronul nu numai că inhibă activitatea aromatazei și stimulează producția de progesteron (P) în celulele granuloase, dar induce și atrezia în foliculii preantrali și antrali (15, 16). Antiandrogenii sunt substanțe care împiedică androgenii să își exprime activitatea pe țesuturile țintă. Flutamida este un antiandrogen nesteroid de eficacitate cunoscută la pacienții hirsuti, dar nu este clar dacă acționează numai prin blocarea receptorilor de androgen sau, de asemenea, prin inhibarea biosintezei androgenilor.

Unele studii au sugerat că flutamida reduce sinteza androgenilor și/sau își mărește metabolismul până la androgeni inactivi (17, 18). Evaluarea datelor endocrine la femei în timpul terapiei cu flutamidă a fost controversată, deoarece populațiile studiate au constat din femei cu caracteristici diferite ale ciclului menstrual și simptome clinice.

Ipoteza acestui studiu a fost că flutamida ar putea antagoniza nivelurile ridicate intraovariane de androgeni din SOP. În consecință, am evaluat efectul tratamentului cu flutamidă asupra funcției ovulatorii, hirsutismului și modelelor hormonale la opt tinere femei hirsute cu cicluri neregulate.

Subiecte și metode

Pacienți și metode

S-a efectuat o ecografie de bază cu o sondă abdominală de 5 MHz (Sonoline SL-2, Siemens, Milano, Italia) atunci când pacientul avea o vezică plină pentru a evalua uterul și ovarele. Volumele ovariene au fost calculate din diametrele maxime longitudinale, antero-posterioare și transversale. Diagnosticul ultrasonografic al ovarelor polichistice sa bazat pe prezența a 10 sau mai mulți foliculi (2-10 mm diametru) în 1 sau ambele ovare.

Toți pacienții au primit 250 mg flutamidă (Eulexin, Schering Plough, Milano, Italia) sub formă de comprimate de două ori pe zi neîntrerupt timp de 6 luni. Hirsutismul a fost evaluat printr-o formă modificată a metodei Ferriman și Gallwey care a fost utilizată în clinica noastră de mai mulți ani. Un scor a fost atribuit pacienților înainte și după 6 luni de tratament cu flutamidă. Un scor mai mare de 8 este indicativ al hirsutismului. Înainte de începerea studiului, chimia sângelui cu mai multe ecrane a fost efectuată cu teste ale funcției hepatice, profiluri lipidice, parametri renali și număr de sânge.

Analize hormonale

Nivelurile plasmatice de FSH, LH, E2, P, A, T, fT și globulină care leagă hormonul sexual (SHBG) au fost testate prin dublu anticorp RIA utilizând truse comerciale de la Radim (Roma, Italia) pentru FSH, LH și T; de la Sorin (Saluggia-VC, Italia) pentru E2, P, A și SHBG; și de la DSL Wherter (TX) pentru fT. Probele au fost testate în duplicat la două diluții. Probele de la un subiect dat au fost analizate în același test pentru fiecare hormon pentru a evita variațiile între teste. Bazele de control al calității la niveluri LH, FSH, E2, P, A, T, fT și SHBG scăzute, normale și ridicate au fost prezente în fiecare test. Limita de detecție a testului a fost de 0,20 mIU/mL pentru LH, 0,18 mIU/mL pentru FSH, 5 pg/mL (18 pmol/L) pentru E2, 50 pg/mL (0,16 nmol/L) pentru P, 30 pg/mL pentru A, 80 pg/mL pentru T, 0,15 pg/mL pentru fT și 2,5 nmol/L pentru SHBG. Variațiile intra și interanalize au fost de 7,8% și 8,2% pentru LH, 6,2% și 6,5% pentru FSH, 4,2% și 4,9% pentru E2, 8,5% și 10,8% pentru P, 5,6% și 6,4% pentru A, 3,4% și 4,6 % pentru T, 3,2% și 3,4% pentru fT, 5,6% și 4,6% pentru SHBG.

analize statistice