Abstract

1. INTRODUCITON

Tulburarea depresivă majoră este cea mai frecvent diagnosticată afecțiune neuropsihiatrică, cu caracteristici de dispoziție scăzută, reacție redusă la stimuli plăcuți, lipsa poftei de mâncare, insomnie și chiar intenții suicidare [1, 2]. Deși s-a dezvoltat multitudinea de antidepresive, depresia rămâne o cauză semnificativă de morbiditate în lume [3].

efectele

Deși insuficientă pentru a explica toate aspectele depresiei, ipoteza monoaminei ar putea fi cea mai larg acceptată de comunitatea științifică [4-9]. Ipoteza monoaminei sugerează că depresia rezultă dintr-o neurotransmisie aberantă a serotoninei și noradrenalinei în hipocampus, precum și activarea ulterioară a axei suprarenale hipofalamice hipofizare (HPA) [10]. Astfel, antidepresivele, care cresc acești neurotransmițători în fisura sinaptică prin blocarea recaptării sau degradării monoaminei, sunt capabile să obțină eficacitate antidepresivă în depresie [11, 12]. În plus, CREB (legarea elementului de răspuns cAMP)/BDNF (factor neurotrofic derivat din creier) este o altă cale de semnalizare bine identificată care implică proprietăți antidepresive [7]. Cu toate acestea, fiziopatologia tulburării depresive majore pare extrem de complicată și datorită înțelegerii noastre limitate a etiologiei depresiei, tratamentul actual al depresiei rămâne sub-optim: remisiunea completă are loc doar în mai puțin de jumătate din cazuri și chiar și în cazurile în care reactivii antidepresivi sunt eficienți, deprimați pacienții adesea cedează unei recidive imediate a depresiei după retragerea medicamentului [13].

Restricția calorică (CR) se referă la o reducere a aportului de calorii cu 30-40%, păstrând în același timp aportul de proteine, vitamine, minerale, apă pentru a menține o nutriție adecvată [14]. Potrivit unui studiu randomizat al restricției calorice, șase luni de restricție calorică au dus la modificări fiziologice favorabile, cum ar fi distribuția grăsimilor, temperatura corpului, insulina de post, T3 și T4, precum și nivelurile de grelină [15]. Astăzi, a fost bine stabilit că restricția de calorii produce numeroase beneficii pentru sănătatea noastră, cum ar fi reducerea riscului de boli cardiovasculare [16], îmbunătățirea sensibilității la insulină în diabet [17], ameliorarea stresului oxidativ [15] și îmbunătățirea funcțiilor cognitive [ 18]. Ca alternativă la restricția de calorii, postul alternativ de zi (ADF), care permite participanților să reducă consumul de alimente în anumite zile, mai degrabă decât în ​​fiecare zi, a prezentat beneficii similare în studiile clinice [19]. În plus, postul ar putea îmbunătăți starea de spirit, calitatea somnului și concentrarea în timpul zilei [20]. Între timp, sportul, care ajută la consumul de energie suplimentară și la creșterea eliberării de endorfină, are ca rezultat o îmbunătățire deosebită a dispoziției [21] și este adoptat în terapia antidepresivă [22].

În prezent, restricția calorică a atras atenția din ce în ce mai mult datorită efectelor sale evidente asupra sistemului neuroendocrin și a stării de dispoziție. Atât investigațiile de bază, cât și cele clinice au demonstrat că restricția calorică a declanșat o cale de semnalizare intracelulară care implică răspunsul la stres și metabolismul neuronilor [23]. Cele mai multe dintre ele au fost recunoscute ca fiind regulatori cruciale care s-au asociat intim cu patogeneza depresiei. Cu toate acestea, rămâne în dezbatere întrebarea dacă restricția calorică determină eforturi pozitive sau negative în condițiile neuropsihologice [24]. Restricția de calorii pe termen scurt și ușoară, precum și exercițiile fizice moderate au fost susceptibile de a prezenta efecte antidepresive, prin activarea hormonilor neuroendocrini pentru a compensa deficiența de energie. Întrucât, cea mai mare parte a restricției de calorii prelungite sau a restricției dietetice severe, inclusiv postul, a cauzat adesea leziuni inevitabile neuronilor și comportamente depresive exagerate.

În acest articol, vom discuta astfel de acțiuni controversate de restricție a caloriilor în depresie, prezentând atât dovezi experimentale, cât și descoperiri clinice, cu scopul de a explora posibilele mecanisme biologice din spatele acestor eficacități.

1.1. Efectele antidepresive ale restricției calorice

Clinicienii au descoperit că postul prelungit reduce emoțiile negative la pacienții care suferă de tulburări de alimentație [15, 25]. Hussin și colab. a raportat că postul și restricția calorică ameliorează în mod semnificativ stările negative, cum ar fi tensiunea, furia și confuzia și sporesc sentimentul de euforie la bărbații în vârstă [26]. Mai mult, reducerea susținută a caloriilor cu 25% timp de șase luni a redus simptomele depresive, producând în același timp efecte negative evidente asupra dispoziției [27]. Într-un studiu prospectiv necontrolat, Michalsen și colegii săi au examinat efectele aportului de calorii de 250kcal/zi timp de 2 săptămâni la pacienții care suferă de durere cronică. Au descoperit că, în special, mai mult de 80% dintre subiecți au prezentat o îmbunătățire eficientă a dispoziției depresive [28]. S-a constatat că astfel de efecte antidepresive se datorează disponibilității crescute a neurotransmițătorilor, cum ar fi serotonina, opioidele endogene [29]. Într-un alt studiu, 8 zile de post (350 kcal/zi) au indus o îmbunătățire semnificativă a dispoziției prin polimorfismul GNB3 C825T [30].

Efecte antidepresive similare ale restricției de calorii s-au găsit și la modelele de depresie animală. După restricționarea caloriilor, șoarecii au devenit mai activi social decât părțile lor de control [31]. Manzanero și colab. a constatat că restricția calorică protejează neuronii împotriva degenerării la modelele de rozătoare, propunând că restricția calorică poate beneficia neuronii [32]. Mai mult, un studiu recent a arătat că 10 zile de calorii restricționate la un răspuns marcat de tip antidepresiv la rozătoare [23].

În timpul Ramadanului, musulmanii tind să se abțină de la băut și mâncat în timpul zilei. Această activitate religioasă oferă un model de post și ne ajută să investigăm efectele restricției calorice. Potrivit unui sondaj care utilizează acest model, s-a indicat că scorul depresiei a fost îmbunătățit la pacienții cu depresie, fără modificări semnificative ale nivelului de litiu din sânge în timpul postului Ramadan [33]. Cu toate acestea, celelalte studii au arătat rezultate contradictorii în postul Ramadanului. Datorită absenței datelor adecvate, efectele postului Ramadan rămân neclare.

Similar cu restricția diaterică, sporturile moderate au exercitat și efecte pozitive asupra depresiei. S-a raportat că adolescenții care participă la sporturi moderate au avut scoruri de depresie mai mici decât cei care implică sporturi scăzute [34]. Sportul a fost considerat un factor de protecție împotriva depresiei, precum și a dispoziției suicidare [35]. De fapt, sportul a fost adoptat pentru tratamentul depresiei, deoarece sa constatat că beneficiază pacienții depresivi majori [36, 37].

1.2. Posibile mecanisme care stau la baza eficacității antidepresive a restricției calorice

1.2.1. Activare semnalizare Orexin

Lutter și colab. a demonstrat că 10 zile de restricție calorică au indus efecte asemănătoare antidepresivelor la modelele de rozătoare ale depresiei, prin activarea semnalizării orexinei [23]. Semnalizarea Orexin este bine cunoscută pentru funcțiile sale multiple, cum ar fi consolidarea excitării, reglarea metabolismului, aportul de alimente și răspunsurile de recompensare mediante [38-41]. Deși absența orexinei singure nu a reprodus simptomele complete ale depresiei, restricția acută a caloriilor la șoarecii orexin-nul a indus răspunsuri asemănătoare antidepresivelor în modelul de înfrângere socială prin creșterea activității neuronilor orexin în studiul lor.

Grelina este un hormon peptidic produs de celulele grelinei din tractul gastrointestinal și funcționează ca neuropeptidă în sistemul nervos central. Grelina joacă un rol critic în reglarea distribuției și a ratei de utilizare a energiei [42]. Ca răspuns la deficiența energetică, acesta induce un răspuns eficient de hrănire prin declanșarea receptorilor secreți ai hormonului de creștere (Ghsr, receptor de grelină) care există în sistemul nervos central. Grelina activează neuronii orexin prin inducerea expresiei c-FOS în neuronii orexin. Polimorfismul Ghsr a fost detectat la un număr de pacienți cu depresie majoră, iar administrarea de grelină a arătat efecte favorabile asupra dispoziției la pacienții cu depresie. Creșterea nivelului de grelină prin restricție de calorii a provocat un răspuns antidepresiv la testul de înot forțat la șoareci (FST). Efectele antidepresive ale grelinei sunt în principal dependente de activarea directă și/sau indirectă a neuronilor orexin din hipotalamusul lateral. O astfel de activare este esențială pentru efectul antidepresiv al restricției calorice. Cu toate acestea, activarea prelungită și repetată a neuronilor orexină poate regla în jos expresia pre-orexinei ARNm în hipotalamusul lateral, afectând capacitatea de compensare a neuronilor orexină.

1.2.2. Activare semnalizare CREB/BDNF

Grupul Fusco a raportat că legarea la elemente receptive a AMP fosforilat (p-CREB) a fost activată semnificativ la șoarecii cu restricție calorică [43]. CREB este un transcriptor cheie critic pentru cascadele de transducție a semnalului multiple, jucând astfel un rol central în plasticitatea neuronală și în reglarea transcripției neuronale induse de anumiți antidepresivi. Activarea căii de semnalizare CREB/BDNF este declanșată de fosforilarea CREB în sine pe site-ul Ser-133. CREB fosforilat facilitează apoi transcrierea genelor țintă cu motivul CRE. Ca factor de bună credință necesar pentru supraviețuirea neuronală, CRE-fosforilat Ser-133 (p-CREB) poate activa transcrierea genelor sale din aval care codifică proteina c-FOS și multe alte neurotrofine [44, 45]. Nivelul crescut de CREB și p-CREB este asociat cu efectele mai multor componente antidepresive [46].

S-a constatat că comportamentul alimentar activează factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și susține plasticitatea neuronală a creierului, jucând un rol esențial în procesul neurogenezei [47, 48]. Scăderea glucozei cerebrale indusă de restricția calorică promovează, de asemenea, neurogeneza, sinteza neurotrofinei, expresiile receptorilor neurotransmițătorilor și activarea BDNF. BDNF este o neurotrofină care joacă un rol central în formarea și plasticitatea rețelelor neuronale [49, 50]. BDNF matur facilitează supraviețuirea și diferențierea neuronilor prin activarea specifică a TrkB, un receptor al tirozin kinazei, accelerând ramificarea axonilor și dendritelor și stabilizând contactele sinaptice [51]. Ipoteza BDNF a depresiei presupune că depresia rezultă în primul rând dintr-o disfuncție a BDNF, astfel restaurarea acesteia poate servi ca o strategie terapeutică eficientă împotriva depresiei. În acești ani, ipoteza BDNF a fost susținută de dovezi experimentale considerabile. Scăderea nivelului seric al BDNF s-a găsit la pacienții deprimați, niveluri crescute de BDNF s-au găsit la pacienți după tratamentul cu antidepresive.

BDNF reglează, de asemenea, metabolismul serotoninei și al plasticității sinaptice, îmbunătățind funcția cognitivă [52-54]. S-a demonstrat că restricția acută de calorii a produs efecte asemănătoare antidepresivelor prin raportul p-CREB/CREB crescut. Astfel, combinația de post și imipramină, care reglează receptorii 5-HT2, a indus un efect aditiv asemănător antidepresivului la un model animal. Cu toate acestea, multe alte studii au generat dovezi care contrazic ipoteza BDNF a depresiei. Sunt încă necesare studii mai detaliate pentru a elucida corelația dintre restricția calorică și funcția BDNF.

1.2.3. Eliberarea endorfinei

Endorfinele au fost stabilite pentru a produce senzații de analgezie și un sentiment de euforie. Studiile privind corelația dintre practica sportivă și depresie au demonstrat că în timpul exercițiilor moderate creierul suferă eustres, ceea ce activează generarea de endorfină [55]. Eliberarea endorfinelor endogene s-a găsit în 5-10 zile de post depresie îmbunătățită fără pierderea semnificativă în greutate. În modelul de post la șobolan, au crescut 5 niveluri de producție endogenă de opiacee [56]. În consecință, s-a propus că efectele antidepresive ale restricției de calorii ar putea rezulta din creșterea endorfinei într-o oarecare măsură. Cu toate acestea, sunt încă necesare dovezi mai detaliate pentru a demonstra acest punct.

1.2.4. Producția de cetonă

Cetona joacă un rol crucial în îmbunătățirea dispoziției, ameliorarea durerii și protejarea neuronilor împotriva hipoglicemiei [57, 58]. Efectele antidepresive ale restricției calorice pot fi dependente de producția crescută de cetone. S-a propus că proprietățile anticonvulsivante ar putea implica efectele sale multiple asupra sistemului neuronal central [59]. Cu toate acestea, nu au fost raportate încă dovezi directe care să susțină astfel de efecte ale cetonei în depresie.

1.3. Asocierea dintre restricția cronică a caloriilor și depresia

Alimentele dietetice sub 500kcal/zi conduc la mobilizarea rapidă a depozitelor de glicogen în stadiul inițial și 24 de ore de post pot duce la lipoliza masei grase și chiar la accelerarea catabolismului proteinelor. Până în prezent, modificările funcției creierului induse de foamete au fost studiate sistematic [60]. În studiile anterioare, postul intenționat și restricția calorică dietetică pentru a pierde în greutate în sine erau considerate a facilita dezvoltarea depresiei [61]. Restricția excesivă de calorii a afectat abilitățile cognitive și, prin urmare, a scăzut calitatea vieții, ducând la stări de dispoziție negative [19]. Conform unor studii, efectul restricției calorice a fost considerat ca un factor de stres ușor asupra creșterii nivelurilor de corticosteron [62]. Ca răspuns la stresul energetic, glucocorticoizii sunt ușor ridicați și regresează la normal atunci când stresul scade. Cu toate acestea, creșterea excesivă a glucocorticoizilor poate duce la efecte negative asupra neuronilor [63].

După cum sa menționat mai sus, postul Ramadan oferă un model plauzibil pentru a înțelege eficacitatea reală a restricției de calorii. Keys și colab. a raportat că restricția severă de calorii (45%) pe o perioadă de șase luni a crescut starea de spirit depresivă și oboseala la posturile de Ramadan [42]. De asemenea, Roky și colegii săi au determinat efectele postului intermitent al Ramadanului asupra dispoziției și au constatat că postul intermitent al Ramadanului a produs efecte negative asupra dispozițiilor și a scăzut vigilența subiectivă [64].

1.3.1. Dereglare a sistemului 5-HT

1.3.2. Scăderea nivelului de leptină

În plus, postul de peste 8 zile activează axa HPA, prin disponibilitatea redusă a glucozei cerebrale, precum și scăderea nivelului de leptină [79-82]. Leptina, un hormon derivat din adipocite, reglează masa țesutului adipos și echilibrul energetic, iar rezistența la acesta este considerată responsabilă pentru obezitate [83]. În special, s-a sugerat scăderea nivelului de leptină ca răspuns critic la înfometare, iar nivelul plasmatic aberant al leptinei este asociat cu anumite tulburări ale dispoziției [84]. S-a arătat că nivelurile modificate ale leptinei au indus îmbunătățirea depresiei [85]. Studiile la animale au indicat că scăderea nivelului de leptină a fost asociată cu comportamente asemănătoare depresiei, iar leptina în sine a avut o eficacitate asemănătoare antidepresivului [86]. Cu toate acestea, nu s-a găsit nicio diferență semnificativă în nivelurile de leptină la pacienții depresivi [85], iar nivelurile ridicate de leptină au fost găsite la femeile depresive, dar nu și la bărbați [87]. Într-un alt studiu, nivelurile ridicate de leptină au fost găsite ca un risc crescut de apariție a depresiei la bărbați [88]. Recent, mai degrabă decât modificările nivelurilor de leptină, studiile au început să se concentreze asupra rezistenței la leptină și asupra funcției leptinei afectate în fiziopatologia depresiei [89, 90]. Cu toate acestea, efectele disfuncției leptinei în depresie nu au fost bine înțelese și merită investigații suplimentare.

CONCLUZIE

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută de Fundația pentru Științe Naturale din China (31171123; 31300850; 81328011; 31471120); Proiectul Departamentului provincial resurse umane și securitate socială Jilin ([2012] 39); Finanțarea agenției Jilin pentru știință și tehnologie (20110726).

CONFLICTUL DE INTERES

Autorii confirmă că conținutul acestui articol nu are niciun conflict de interese.