Abstract

Programarea a fost definită cu privire la procesul prin care un stimul care apare într-o perioadă sensibilă de dezvoltare are efecte de durată asupra dezvoltării sau riscului de boală (1,2). Dovezile pentru programare sunt bine stabilite la animale (3) și expunerile la oameni, cum ar fi infecția cu rubeolă in uter (4) și folatul periconceptual inadecvat (5) pot duce, de asemenea, la modificări structurale (acestea ar putea fi descrise ca efecte teratogene). Cu toate acestea, relevanța expunerilor mai puțin extreme la om și capacitatea lor de a induce răspunsuri adaptive este mai puțin clară.

Interesul pentru rolul vieții timpurii și a bolilor cronice ulterioare s-a dezvoltat din studiile ecologice timpurii realizate de Forsdahl (6) care leagă mortalitatea infantilă de mortalitatea ulterioară a bolilor cardiovasculare. Studiile ulterioare efectuate de Barker și colegii (1), care au arătat că dimensiunea la naștere a fost legată de bolile cronice ale adulților, au extins acest interes către programarea intrauterină. Tensiunea arterială (TA) este puternic și direct asociată cu mortalitatea prin boli cardiovasculare (7), iar dovezile pentru asocieri ale greutății scăzute la naștere cu rezultate adverse în viața ulterioară sunt robuste pentru TA (8) [deși acest lucru a fost contestat (9) ]. În plus, există efecte puternice de cohortă pentru modificările seculare ale TA, oferind dovezi ale rolului expunerilor timpurii (10,11). Astfel, ne-am concentrat asupra BP în această revizuire.

Există diferite explicații posibile pentru asocierea dintre greutatea mică la naștere și boala ulterioară. Acestea includ confuzia în funcție de poziția socio-economică (SEP) (12), de gene comune (13) și ajustarea pentru dimensiunea corpului ulterioară, care reprezintă programarea în copilărie sau mai târziu în dezvoltare (14). Cu toate acestea, asocierea dintre greutatea la naștere și boala ulterioară se poate reflecta in uter programarea bolilor adulte; adică expuneri in uter având ca rezultat o greutate mai mică la naștere prin impactul asupra dezvoltării organelor, structurilor și căilor metabolice cu consecințe pe termen lung asupra riscului de boală în viața ulterioară.

Mărimea probabilă a efectului modificabil al programării asupra bolii ulterioare este neclară. Chiar și expunerile extreme precum foametea (15) și fumatul matern în timpul sarcinii (16) duc la modificări ale greutății la naștere de doar câteva sute de grame. Cu toate acestea, este probabil ca greutatea la naștere să fie un marker pentru alte expuneri (de exemplu., nutriție fetală, factori genetici, factori epigenetici) (17) și, astfel, s-ar aștepta asocieri slabe sau modeste ale greutății la naștere cu rezultate ulterioare legate de sănătate, dar asocierile cu expunerile de dezvoltare „reale” ar trebui să fie mai puternice. Din perspectiva sănătății publice, este important să se determine dacă expunerile modificabile în timpul perioadelor de dezvoltare au efecte importante asupra rezultatelor ulterioare, cum ar fi TA. În această revizuire am trecut dincolo de greutatea la naștere pentru a lua în considerare dovezile epidemiologice că expunerile în timpul sarcinii pot influența descendenții BP.

Am inclus comportamente materne care ar putea programa tensiunea arterială descendentă ulterioară în această revizuire dacă expunerile:

apar în timpul gestației

sunt comune (astfel modificarea va avea importanță pentru sănătatea publică).

Deși recunoaștem că programarea în timpul dezvoltării poate include perioada postnatală ne-am concentrat asupra factorilor prenatali. Am identificat trei comportamente pentru includerea în această revizuire: dieta maternă, fumatul și vârsta maternă. Alte caracteristici materne, cum ar fi anemia maternă, obezitatea, diabetul gestațional și hipertensiunea arterială, nu au fost incluse în această revizuire, deoarece acestea sunt determinate de factori genetici și de mediu și, prin urmare, nu au fost considerate comportamente materne modificabile. Am considerat că diferențele de 1 mm Hg sau mai mari sunt importante pentru sănătatea publică.

Am efectuat o căutare sistematică folosind termeni referitori la expunerea maternă, schimbul materno-fetal, nutriția maternă, afectarea întârziată a expunerii prenatale, nutriția prenatală, fumatul matern, vârsta maternă și TA (strategia de căutare disponibilă la cerere). Am inclus studii cu 1) dimensiunea eșantionului> 100, 2) rezultate la adulți sau copii> 1 an și 3) date de nivel individual (abstractizarea datelor efectuate de M.J.B.).

Unde a fost posibil, datele din diferite studii au fost combinate folosind meta-analiza (versiunea STATA 9). Coeficienții β și intervalele de încredere de 95% (CI) din modelele de regresie au fost introduse în STATA. Dacă studiile au raportat doar medii de grup și erori standard, β și 95% CI au fost calculate manual (calcule efectuate de M.J.B.). Sunt prezentate estimări din modelele cu efecte fixe și aleatorii. Modelele cu efecte aleatorii sunt de preferat atunci când se combină studii eterogene. Cu toate acestea, dacă eterogenitatea se datorează părtinirii publicării, modelele cu efecte fixe sunt de preferat, deoarece dau mai puțină greutate studiilor mai mici (18). Heterogenitatea a fost evaluată utilizând Higgins ' Eu 2 statistică, care este proporția variației totale în estimările studiului care se datorează diferențelor de efect ale studiului (19).

Fumatul matern în timpul sarcinii

Fumatul matern în timpul sarcinii este asociat cu greutate mică la naștere și naștere prematură (20,21). În plus, expunerea prenatală la nicotină modifică greutatea rinichilor și TA la șoarecii susceptibili genetic (22). La om, fumatul matern poate influența TA descendenților prin efecte adverse asupra vasculaturii fetale și uteroplacentare (23,24). Adaptările cardiovasculare adverse pot apărea ca urmare a hipoxiei prelungite la care sunt expuși fetușii femeilor care fumează în timpul sarcinii (25).

Am identificat nouă studii observaționale care au evaluat asocierea dintre fumatul prenatal matern și TA pentru descendenți la copii (Tabel; date suplimentare disponibile online). Rezultatele au fost mixte, cu asociații pozitive (26-29), asociații nule (30-33) și interacțiuni cu vârsta gestațională (34) raportate fiecare (Fig. 1). Ajustarea pentru o gamă cuprinzătoare de indicatori SEP a fost găsită într-un studiu pentru a elimina asocierea dintre fumatul matern și descendența BP (30). Această dovadă a rolului cheie al confundării cu factorii sociali și familiali este susținută în continuare de similitudinea asociațiilor de fumat matern și de fumat paterne, sugerând absența efectelor intrauterine, deoarece asociațiile de fumători materni ar fi de așteptat să fie mult mai mari decât asociațiile de fumat paterne, chiar dacă fumul patern reflectă expunerea la fumul pasiv (30).

tensiunea

I - V: efecte fixe, D + L: efecte aleatorii.

Datele au fost reunite și prezentate separat pentru estimări neajustate și complet ajustate (Fig. 1). În ciuda eterogenității între studii între studii neajustate, mărimile efectelor combinate au fost similare în modelele cu efect aleator și fix. Fumatul prenatal matern a fost asociat cu o creștere modestă a TA a descendenților (0,67 mm Hg neajustat, 0,62 mm Hg ajustat, model cu efecte aleatorii). Eterogenitatea în metaanaliza neajustată (Eu 2 = 67%) a fost atribuită în mare parte unui studiu asupra sugarilor prematuri și pe termen lung. Acest studiu a fost relativ mic; prin urmare, eliminarea sa din meta-analiză nu a modificat substanțial estimările globale cumulate (β = 0,64, IC 95%: 0,30-0,98 pentru modelul de efecte aleatorii, Eu 2 = 18,3%). În ciuda probabilității de confuzie, estimările cumulate pentru efectele neajustate și ajustate nu au fost substanțial diferite. În studiile care au furnizat atât estimări neajustate, cât și estimări ajustate, dimensiunea efectului cumulat a scăzut doar de la 0,67 mm Hg (IC 95%: 0,31-1,04) la 0,62 mm Hg (IC 95%: 0,19-1,05, efecte aleatorii pentru ambele). Cu toate acestea, factorii potențiali de confuzie luați în considerare pentru diferite studii au variat între studii.

În rezumat, există unele dovezi că fumatul matern în timpul sarcinii este asociat cu TA mai mare a descendenților în copilărie. Asocierea este mică, dar prezentă atât în ​​rezultate neajustate, cât și în rezultate ajustate. Cu toate acestea, un studiu care a comparat asocierile de fumat matern și patern cu TA descendenți sugerează că asocierea nu se datorează programării intrauterine, dar este cel mai probabil explicată prin confuzie datorită factorilor familiali și de mediu împărtășiți.

Dieta maternă

Expunerea la foamete in uter a fost asociată cu greutatea redusă la naștere (15) și suplimentarea dietetică prenatală în țările în curs de dezvoltare crește greutatea la naștere a descendenților (35). Expunerea prenatală la diete cu conținut scăzut de proteine ​​produce tensiune arterială sistolică crescută (SBP) la descendenții șobolanilor (36). Se crede că programarea BP a descendenților de către mamă sub nutriție are loc prin efecte asupra structurii și funcției rinichilor (37).

Au fost identificate șapte studii care evaluează dieta prenatală maternă și descendența TA. Cinci studii au evaluat aportul de calciu prenatal (38-42), cinci studii au evaluat proteinele și energia/carbohidrații (38,41,43-45) și patru studii au raportat asupra altor micro și macronutrienți (38,41,43,44).

Calciu.

La om, suplimentarea maternă cu calciu reduce riscul de TA mare în timpul sarcinii (46), care este asociat cu moartea maternă, complicații prenatale și mortalitate neonatală (47). La animale, dietele prenatale cu deficit de calciu sunt asociate cu BP a descendenților mai mari (48). Este posibil ca programarea prenatală să aibă loc prin efecte asupra hormonilor de reglare a calciului (49).

Am identificat cinci studii privind aportul de calciu matern și BP descendenți, toate evaluând TA la copii. Au existat trei studii observaționale (38,39,41) și două studii randomizate de control [ECA (40,42)]. În studiile observaționale, aportul de calciu matern din alimente (38), suplimente (39) sau ambele (41) nu a fost asociat cu descendența TA. În ECA, nu au existat efecte principale ale suplimentării cu calciu într-un studiu australian; cu toate acestea, în celelalte ECA ale mamelor argentiniene, suplimentarea maternă cu calciu a fost asociată cu o reducere a SBP a descendenților la 7 ani de 1,4 mm Hg, deși dovezile acestui efect nu au fost puternice (IC 95%: -3,2 până la 0,5) (40) . Acest studiu a raportat, de asemenea, o interacțiune între suplimentarea cu calciu și indicele de masă corporală al copilului (IMC), care nu a fost replicat în studiile observaționale (38,39).

Meta-analiza a fost efectuată pe cele patru studii care au furnizat date (Fig. 2). Au existat unele dovezi ale unei asocieri între aportul mai mare de calciu matern în timpul sarcinii și scăderea TA a descendenților. Cu toate acestea, estimarea cumulată a fost modestă și intervalul de încredere a inclus nulul, sugerând că nu poate fi exclusă posibilitatea unei asociații între aportul de calciu matern și TA descendenți.

I - V: efecte fixe, D + L: efecte aleatorii. RCT, studiu controlat randomizat; Obs, studiu observațional; S, suplimente de calciu; F, calciu din alimente. Pentru a corespunde nivelului de calciu din suplimente, diferența pentru calciu din alimente sa bazat pe calcularea diferenței de 2 g în calciu pe bază de alimente.

Asocierile cu aportul de calciu ar putea fi dificil de evaluat, deoarece pot apărea diferențe în efectele fiziologice ale calciului între calciu derivat din suplimente și calciu derivat din alimente (50). În plus, aportul de calciu din alimente poate fi, de asemenea, mai dificil de estimat cu precizie în comparație cu calciu din suplimente. Astfel, asocierile cu calciu derivat din alimente pot fi mai greu de detectat. Asociațiile ar putea varia, de asemenea, între țările cu stări nutriționale diferite, unde pot exista diferențe pronunțate în dietă și sănătate.

Pe scurt, aportul de calciu matern poate avea efecte mici asupra TA descendenți, cu toate acestea, dovezile acestei asocieri nu sunt puternice și nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect al aportului de calciu matern asupra TA descendenților. Sugestiile pentru creșterea preciziei estimărilor includ o precizie îmbunătățită în evaluarea aportului de calciu și efectele distinctive ale: 1) suplimentelor contra calciu derivat din alimente și 2) calciu este slab hrănit contra populații bine hrănite.

Proteine ​​și carbohidrați.

Am identificat cinci studii privind aportul de proteine ​​prenatale materne și aportul de carbohidrați. Au existat patru studii observaționale la copii britanici (38), adolescenți filipinezi (43) și adulți scoțieni (41,44). A existat un RCT cluster în adulții tineri din Guatemala (45).

Nu au fost raportate efecte principale ale aportului de proteine ​​materne în două studii observaționale (38.41) sau în ECA (45). Aportul ridicat de proteine ​​materne a fost asociat cu TA cu descendenți mai mici la băieții filipinezi (43) și cu TA cu descendenți mai mari la adulții scoțieni (44). Alte alimente bogate în proteine ​​din ultimul studiu (lapte, ouă, brânză) nu au fost asociate cu BP descendenți. Interacțiuni complexe cu aport ridicat și scăzut de proteine ​​au fost raportate într-un studiu (41), dar acestea nu au fost confirmate în altă parte (38).

Similar cu constatările privind aportul de proteine, nu au existat, de asemenea, efecte principale ale aportului matern de carbohidrați în două studii observaționale (41,43) sau ECA (45). Deși un studiu a raportat o asociere între aportul scăzut de carbohidrați matern și o descendență mai mare a TA (44), altul a raportat o asociere în direcția opusă (în analize complet ajustate) (38).

Am crezut că nu este adecvat să combinăm în mod formal rezultatele acestor studii, deoarece acestea erau pe scări de măsurare foarte diferite. În unele cazuri, este posibil să se convertească rezultatele din studii folosind diferite unități pe o scară comună; cu toate acestea, nu existau suficiente informații din studiile analizate pentru a încerca acest lucru cu încredere. Fără meta-analiză, este mai dificil de evaluat mărimea efectului general, importanța acestuia și orice eterogenitate a rezultatelor. Acestea fiind spuse, rezultatele studiilor privind aportul de proteine ​​materne și carbohidrați în timpul sarcinii par a fi inconsistente, cu puține dovezi că aportul de proteine ​​materne sau carbohidrați are efecte importante asupra descendenței BP.

Alte componente dietetice.

De asemenea, au fost evaluate o varietate de alți constituenți dietetici. Dovezi slabe (p = 0,09) pentru o asociere între consumul matern mai mare de legume verzi în timpul sarcinii și reducerea TA a descendenților a fost raportată într-un studiu (44). Nu s-au raportat asociații pentru o varietate de nutrienți materni, inclusiv grăsimi, calciu, vitamina A, tiamină, riboflavină, niacină și vitamina C într-un studiu (41) și grăsimi (total, saturat, polinesaturat, mononesaturat, Omega 3), potasiu și magneziu într-un alt studiu (38). Aportul de grăsime matern a fost asociat cu TA redusă la fetele Philipino, dar nu și la băieți (43).

Varsta materna

Atât vârsta maternă avansată (51), cât și vârsta maternă tânără (52) au fost asociate cu rezultate perinatale adverse, cum ar fi complicațiile la naștere și greutatea neonatală scăzută. Cu toate acestea, nu este clar ce efect are vârsta maternă asupra sănătății descendenților pe termen lung și prin ce mecanisme. Pentru vârsta maternă avansată, modificările legate de vârstă ale organelor de reproducere, ale funcției placentare și ale activității hormonale la mame au fost propuse ca având posibile efecte de programare (53). Pentru mamele mai tinere (adolescente), un dezechilibru între nevoile nutriționale concurente ale mamei și descendenți poate duce la efecte adverse asupra fătului în curs de dezvoltare, care programează sănătatea ulterioară (54).

Au fost identificate patru studii observaționale, toate evaluând TA la copii. Două studii au raportat asocieri pozitive între vârsta maternă și descendența TA (27,55). Un al treilea a raportat efecte diferite pentru descendenții de sex feminin și masculin (56), iar al patrulea studiu a raportat o asociere inversă între vârsta maternă la naștere și BP a descendenților care a dispărut după ajustarea pentru confundanți (57).

Am reușit să punem în comun datele pentru trei studii (Fig. 3). A existat o eterogenitate considerabilă între studiile cu Eu 2 statistici care indică faptul că 92,5% (neajustat) și 89,8% (ajustat) din variație au fost atribuite diferențelor dintre studii. Astfel, ne concentrăm pe estimări cu efect aleatoriu. Atât în ​​meta-analize neajustate, cât și în cele ajustate, au existat puține dovezi ale unei asocieri între vârsta maternă la naștere și TA descendenți.

I - V: efecte fixe, D + L: efecte aleatorii.

Diferențele în ceea ce privește efectele vârstei materne pot varia în funcție de caracteristicile populației din diferite țări sau deoarece motivele pentru fertilitate precoce sau întârziate s-ar putea să se fi schimbat în timp. În plus, s-au efectuat ajustări variabile ale factorului de confuzie în rândul studiilor, variind de la nicio ajustare la ajustarea extinsă.

Pe scurt, a existat o înregistrare puternică de eterogenitate între studiile de vârstă maternă. Deși acest lucru face dificil să se ajungă la o estimare comună precisă, efectele vârstei materne asupra BP a descendenților, dacă există, sunt probabil mici.

CONCLUZIE

Am găsit dovezi limitate pentru efecte substanțiale asupra programării TA la om prin comportamentele prenatale materne, în special prin fumatul matern, dieta prenatală și vârsta maternă la naștere. Mai mult, din studiile care au raportat influențe prenatale, dimensiunile efectelor observate au fost modeste (