Și Hye Kim

Divizia de Endocrinologie și Metabolism Pediatric, Departamentul de Pediatrie, Spitalul de Copii Asan Medical Center, Universitatea din Ulsan Colegiul de Medicină, Seul, Coreea.

Jin-Ho Choi

Divizia de endocrinologie și metabolism pediatric, Departamentul de pediatrie, Spitalul de copii Asan Medical Center, Universitatea din Ulsan Colegiul de medicină, Seul, Coreea.

Abstract

Introducere

Controlul hipotalamic al apetitului și reglarea energiei

În plus, dereglarea SNS, hipersecreția de insulină prin stimularea nervului vag și hipercortizolemia prin dereglarea 11β-hidroxisteroidului dehidrogenază 1 (11β-HSD1) ar putea influența dezvoltarea obezității hipotalamice.

Etiologia și fiziopatologia obezității hipotalamice

Obezitatea hipotalamică apare ca o consecință a afectării structurale a hipotalamusului, adică a tumorilor cerebrale, inflamației, traumatismelor, neurochirurgiei, radioterapiei și anevrismului cerebral (Tabelul 1). Creșterea excesivă în greutate se poate dezvolta la o treime dintre pacienții care au suferit o rezecție a leziunilor care ocupă spațiu în regiunea hipotalamo-hipofizară, cum ar fi adenomul pituitar, germinomul, craniofaringiomul și astrocitomul. Câțiva factori de risc au fost identificați ca supraviețuitori predispozanți ai tumorilor cerebrale din copilărie la dezvoltarea obezității: localizarea hipotalamică, doza mare de radiații, amploarea intervenției chirurgicale și histologia tumorii, cum ar fi craniofaringiomul și astrocitomul 10,11). Prezența altor disfuncții endocrine, în special a deficitului de GH, agravează și creșterea în greutate12).

tabelul 1

Daune structurale care duc la obezitate hipotalamică13)

clinice

Mai multe sindroame de obezitate monogenă implică defecte genetice în căile hipotalamice de reglare a greutății și chiar obezitatea simplă poate fi cauzată de polimorfismele acestor gene13). Înțelegerea modificărilor hormonale însoțitoare în aceste sindroame ajută la definirea fiziopatologiei obezității hipotalamice. Sindromul Bardet-Biedl (BBS) se caracterizează prin distrofie con-tijă, polidactilie postaxială, retard mental, hipogonadism hipogonadotrop și disfuncție renală și este, de asemenea, asociat cu obezitate hipotalamică14). În acest sindrom, 52% dintre pacienți sunt obezi și 16% sunt obezi morbid14). Obezitatea cu debut rapid cu hipoventilație, disfuncția hipotalamică și sindromul de dereglare autonomă (ROHHAD) se caracterizează prin caracteristica remarcabilă a obezității cu debut rapid, care începe între doi și patru ani și este însoțită de hipoventilație cu debut tardiv. caracteristici ale bolii Cushing, deficit de cortizol, deficit de GH, hipotiroidism central, hipogonadism hipogonadotrop și hiperprolactinemie15). Fiziopatologia sindromului ROHHAD nu a fost încă identificată, cu toate acestea, sunt suspectate cauze genetice din cauza lipsei de deteriorare structurală a hipotalamusului.

Sindromul Prader-Willi (PWS) însoțește disfuncția endocrină hipotalamică, care agravează creșterea în greutate. Cu toate acestea, fiziopatologia disfuncției hipotalamice în PWS pare să fie diferită de alte cauze ale obezității hipotalamice. Constatarea cheie este creșterea semnificativă a nivelurilor de grelină în starea de post și postprandial în comparație cu subiecții martori16-18), ceea ce contribuie la hiperfagie și obezitate. În plus, au fost observate niveluri mai scăzute de post și de insulină postprandială în PWS comparativ cu subiecții obezi non-PWS18). Nivelurile serice de leptină sunt ridicate la pacientul cu PWS și prezintă corelații semnificativ pozitive cu greutatea corporală19), iar rezistența la leptină la acești pacienți este similară cu cea a pacienților cu obezitate hipotalamică cauzată de leziuni anatomice. Într-un studiu recent, o microdelecție a ARN-urilor nucleare mici (snoRNA) HBII-85 necodificate au cauzat caracteristici clinice similare cu PWS20). Cu toate acestea, clusterul snoRNA HBII-85 are ținte creierului încă neidentificate, care afectează pofta de mâncare, precum și funcții neuroendocrine și alte funcții ale creierului care duc la fenotipuri asociate PWS.

Multe medicamente psihotrope, inclusiv antidepresive, stabilizatori ai dispoziției, medicamente antipsihotice și medicamente antiepileptice pot duce la creșterea severă în greutate. Mecanismul creșterii în greutate este legat de o rețea complexă și extrem de redundantă de neurotransmițători, neuromodulatori, citokine și hormoni care sunt implicați în controlul apetitului21). Unele dintre aceste medicamente cresc rezistența la insulină periferică sau secreția de insulină din celulele β pancreatice22). Clozapina și olanzapina, precum și alte medicamente antipsihotice atipice, sunt asociate cu o creștere în greutate mai mare decât neurolepticele clasice. La acești pacienți tratați cu medicamente, hiperfagia este semnificativ crescută23), iar hiperleptinemia și hiperinsulinemia se manifestă24).

Caracteristici clinice și endocrinologice ale obezității hipotalamice

Pacienții cu obezitate hipotalamică prezintă hiperfagie extremă, adică comportament anormal de căutare a hranei, cum ar fi căutarea hranei, furtul alimentelor sau furtul banilor pentru alimente25). Aceste comportamente seamănă cu cele observate la pacienții cu deficiențe PWS sau MC4R26,27). Pacienții cu obezitate hipotalamică au o prevalență crescută a toleranței la glucoză afectată, diabet zaharat de tip 2, hipertensiune arterială, apnee în somn, NAFLD și risc cardiovascular4).

Mulți pacienți cu craniofaringiom cu afectare hipotalamică, deficit de leptină, BBS și PWS prezintă activitate fizică redusă. Cele mai proeminente și preocupante plângeri la pacienții supuși tratamentului chirurgical pentru tumorile cerebrale sunt oboseala persistentă și lipsa de energie, în ciuda terapiei de substituție hormonală28). Pacienții cu obezitate hipotalamică manifestă o altă disfuncție a hipotalamusului, ducând la somnolență, modificări de comportament și hipopituitarism28,29). Obezitatea monogenică la unii pacienți este însoțită de alte disfuncții endocrine, cum ar fi hipogonadismul hipogonadotrop (deficit de leptină) și deficitul de GH și deficitul de tirotropină (deficitul receptorului de leptină). Hipogonadismul hipogonadotrop și deficitul de GH apar și la pacienții cu PWS30).

Obezitatea hipotalamică este asociată cu mai multe disfuncții endocrine, cum ar fi hiperleptinemia, hiperinsulinemia, tonusul SNS redus, dereglarea 11β-HSD1 și a melatoninei și o scădere a ratei metabolice bazale.

Leptina, un hormon sintetizat în celulele adipoase, placentă, tractul gastro-intestinal și, eventual, creierul, este implicată în principal în reglarea aportului de alimente și a consumului de energie, acționând ca un semnal aferent din sistemul circulator periferic prin transport activ31). Leptina inhibă căile orexigenice mediate de neuroni care exprimă antagonistul melanocortinei. Subiecții cu deficit de leptină prezintă hiperfagie intensă cu comportamente de căutare de alimente32). Mutațiile homozigote ale genei LEPR umane duc la obezitate morbidă cu debut precoce, însoțită de hipogonadism hipogonadotrop, deficit de GH și deficit de tirotropină33). La pacienții cu obezitate simplă, o creștere a nivelului plasmatic de leptină poate să nu fie transpusă în mod adecvat în semnale de reglementare pentru a controla creșterea excesivă în greutate, sugerând insensibilitate la leptină. Nivelurile de leptină corectate pentru indicele de masă corporală (IMC) sunt mai mari la pacienții cu obezitate hipotalamică decât la obezitatea simplă, indicând o rezistență mai severă la leptină în obezitatea hipotalamică34).

Defectul primar în obezitatea hipotalamică este modificarea reglării neuronale a celulelor β, rezultând hipersecreția insulinei, spre deosebire de obezitatea simplă, unde rezistența la insulină periferică este defectul primar care determină un răspuns compensator al celulelor β34). În comparație cu copiii obezi simpli, pacienții cu obezitate hipotalamică au un răspuns mai mare la insulină la sarcinile glicemice34,35). Cu toate acestea, copiii cu obezitate hipotalamică au frecvent niveluri normale de insulină de post31). Un alt studiu a raportat că obezitatea hipotalamică este asociată cu sindromul metabolic și morbiditatea cardiovasculară fără o sensibilitate crescută la insulină36). Aceste rezultate sugerează că obezitatea hipotalamică provoacă hipersecreție de insulină fără rezistență la insulină. Mai multe mecanisme contribuie la hiperinsulinemie, și anume, patologia în calea POMC-MC4R, pierderea semnalizării centrale a insulinei și pierderea inhibiției parasimpatice. Neuronii hipotalamici POMC sunt critici pentru controlul funcției homeostatice37), iar subiecții cu deficit de MC4R au hiperinsulinemie severă datorită sensibilității scăzute la α-MSH27). S-a postulat că hiperinsulinemia contribuie la creșterea fără fenomen GH în obezitatea hipotalamică38,39).

SNS este un regulator cheie al ratei metabolice a țesutului adipos prin mobilizarea grăsimilor și prin termogeneză. Date recente au arătat că pacienții cu obezitate hipotalamică cu craniofaringiom au scăzut acidul homovanilic urinar și acidul vanililmandelic, indicând un ton simpatic redus40). Un alt studiu a demonstrat afectarea selectivă a activării simpatoadrenale hipreglicemice contraregulatorii la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală pentru craniofaringiom, iar acest rezultat susține opinia că centrele hipotalamice sunt cruciale pentru coordonarea răspunsurilor simpatice contrareglare în timpul hipoglicemiei41). Așa cum s-a menționat anterior, pacienții cu obezitate hipotalamică prezintă niveluri ridicate de leptină și rezistență scăzută la insulină, comparativ cu pacienții cu obezitate simplă, iar aceste constatări pot fi legate de dereglarea căilor de semnalizare în brațele aferente și eferente prin SNS. Desregularea SNS în obezitatea hipotalamică este considerată a fi implicată în perturbarea ARC ducând la o reducere a ratei metabolice bazale. Leptina a fost sugerată ca una dintre moleculele de semnalizare endogene din calea neuronală simpatică mediată de CART42).

11β-HSD1 transformă cortizonul în cortizon și se exprimă în mai multe organe, cum ar fi ficatul și țesutul adipos. Un studiu a arătat că cortizolul/cortizonul fără urină și conjugat și metaboliții acestora (11-OH/11-oxo) au fost semnificativ ridicate la pacienții cu obezitate hipotalamică, iar acest raport a arătat o corelație semnificativă cu raportul dintre grăsimea viscerală și grăsimea subcutanată43). Aceste rezultate au demonstrat o conversie îmbunătățită a cortizonului în cortizol în obezitatea hipotalamică și implică faptul că hipotalamusul transmite un semnal către sistemul circulator periferic, care își modulează 11β-HSD1.

Melatonina, o indoleamină pineală, este secretată în timpul orelor de întuneric și influențează ritmul circadian. Deoarece reglarea somnului și ritmurile circadiene sunt parțial mediate de structuri hipotalamice, tulburările de somn sunt prezentate la pacienții cu craniofaringiomul copilariei44). Creșterea somnolenței în timpul zilei este legată de scăderea nivelului de melatonină nocturnă, iar nivelurile de melatonină nocturnă au fost legate de gradul de obezitate la pacienții cu craniofaringiom45).

Tratamentul medical și chirurgical al obezității hipotalamice

Tratamentul obezității hipotalamice necesită o înțelegere a fiziopatologiei sale. Tratamentele convenționale sunt o dietă cu restricții calorice, o terapie la exerciții fizice sau un tratament farmacologic, dar nu există un tratament eficient pentru obezitatea hipotalamică. Hiperfagia este dificil de controlat, iar majoritatea încercărilor de modificare a comportamentului s-au dovedit nereușite. Farmacoterapia se concentrează pe modificări ale căilor eferente, cum ar fi simpaticomimetice, triiodotironină și analogul somatostatinei. Având în vedere alegerile limitate și rezultatele slabe ale farmacoterapiei, datele emergente susțin rolul tratamentelor chirurgicale ca opțiuni eficiente. Nu există un consens cu privire la strategiile optime de gestionare a greutății, cu toate acestea, cel mai bun tratament este prevenirea.

Deoarece mecanismul afectării hipotalamice scade activitatea SNS și reduce rata metabolică bazală, simpatomimeticele sunt o bună opțiune terapeutică. Un studiu a demonstrat că tratamentul cu sulfat de dextroamfetamină după rezecția chirurgicală pentru craniofaringiom poate realiza menținerea greutății și îmbunătățirea activității și atenției pediatrice, cu toate acestea, nivelul lor de insulină sau aportul caloric nu s-au modificat46). Într-un studiu efectuat pe 12 pacienți cu terapie cu dextroamfetamină, au fost evidente o stabilizare sau o reducere a greutății și îmbunătățiri ale veghei în timpul zilei și a toleranței la efort47), în timp ce un alt studiu a arătat că tratamentul cu efedrină și cofeină a ajutat pacienții să piardă sau să mențină greutatea48). Cu toate acestea, aceste studii au inclus doar un număr mic de pacienți. Astfel, au fost necesare studii mari de cohortă pentru a evalua eficacitatea generală a acestor tratamente.

Analogul somatostatinei, octreotida, se leagă de receptorul somatostatinei-5 de pe membrana celulei β, care restricționează eliberarea insulinei. Într-un studiu pilot deschis, tratamentul timp de șase luni cu octreotidă a favorizat pierderea în greutate sau stabilizarea la opt pacienți cu obezitate hipotalamică și acest lucru a fost însoțit de o îmbunătățire a toleranței la glucoză și scăderea nivelului de leptină35). Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe 10 subiecți, a arătat că tratamentul cu octreotide a dus la suprimarea insulinei, stabilizarea greutății și IMC și o îmbunătățire a calității vieții49).

Hormonii tiroidieni joacă un rol important în reglarea echilibrului energetic, în special prin stimularea SNS. Deiodinaza tip II (D2), care este prezentă în principal în creier, grăsime brună, placentă, hipofiză și mușchi, este esențială pentru generarea de T3 în țesuturi. În grăsimea brună, activitatea D2 este stimulată de leptină50) și contribuie la nivelurile sistemice de T3. La trei pacienți cu obezitate hipotalamică, suplimentarea cu T3 a favorizat pierderea în greutate51).

Sibutramina este un inhibitor nespecific al recaptării presinaptice a serotoninei și norepinefrinei. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe 21 de subiecți a arătat o reducere semnificativă a greutății prin administrarea de sibutraimină52). Cu toate acestea, sibutramina a fost retrasă de pe piață din cauza efectelor sale cardiovasculare adverse.

Peptida 1 de tip glucagon (GLP-1) este o incretină derivată din intestin care stimulează insulina și suprimă secreția de glucagon53). SUA. Food and Drug Administration a aprobat GLP-1 pentru tratamentul diabetului de tip 2 la adulți. Exenatida, omolog GLP-1, a dus la o reducere considerabilă a greutății corporale la un băiat de 17 ani cu obezitate hipotalamică severă54). Un alt studiu observațional susținut timp de 51 de luni a arătat că tratamentul cu analogi GLP-1 a promovat o scădere substanțială în greutate la opt din nouă pacienți cu obezitate hipotalamică55). Cu toate acestea, acestea nu au fost studii controlate și numărul pacienților tratați a fost atât relativ mic, cât și limitat la pacienții adolescenți și adulți.

Chirurgia bariatrică rămâne cel mai eficient tratament pentru obezitatea morbidă și este indicată pacienților adulți cu comorbidități semnificative legate de obezitate. Banda gastrică reglabilă laparoscopic a fost efectuată la patru pacienți adolescenți cu craniofaringiom și a dus la pierderea semnificativă în greutate la toți cei patru pacienți56). La un pacient cu intervenție chirurgicală de bypass gastric, s-a observat și o scădere semnificativă în greutate, iar nivelurile de insulină și leptină au fost normalizate57).

Concluzii

Obezitatea hipotalamică este rezultatul afectării centrelor hipotalamice de reglare a greutății corporale și a cheltuielilor de energie și este cauzată de defecte structurale, funcționale și genetice ale nucleilor hipotalamici, inclusiv VMN, PVN, ARC și LH. Fiziopatologia include o pierdere a sensibilității la semnalele umorale periferice aferente, hiperleptinemie, hiperinsulinemie, afectarea activității SNS, activitate crescută 11β-HSD1 și o rată metabolică bazală scăzută. Au fost investigate mecanismele obezității hipotalamice care perturbă reglarea poftei de mâncare și a greutății corporale în urma afectării structurale a hipotalamusului și a sindromului de obezitate monogenă. În ciuda unei mari înțelegeri teoretice, un tratament eficient pentru obezitatea hipotalamică nu a fost încă dezvoltat. Pentru a determina o schemă terapeutică de succes, este necesară atât o înțelegere îmbunătățită a fiziopatologiilor subiacente ale obezității hipotalamice, cât și studii multicentrice pentru a examina eficacitatea intervențiilor noi.

Note de subsol

Nu a fost raportat niciun potențial conflict de interese relevant pentru acest articol.