Corespondență către: Haris S Vasiliadis, MD, dr., Ortopedie Sonnenhof, Buchserstrasse 30, 3006 Berna, Elveția. moc.liamg@dmsidailisav

condroitină

Abstract

Tipul de bază: În această revizuire prezentăm și evaluăm critic informațiile actuale privind administrarea de glucozamină (GL) și condroitină (CH) pentru tratamentul osteoartritei genunchiului sau șoldului. A fost demonstrat un efect clinic și radiologic al GL și CH. Cu toate acestea, există doar câteva teste de înaltă calitate. Mărimile efectului sunt mici și probabil nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Valabilitatea acestor rezultate este limitată de riscul ridicat de prejudecată introdus în studii. Atât GL, cât și CH par a fi sigure, fără evenimente adverse grave, dar în prezent nu există informații convingătoare despre eficacitatea lor ca opțiuni de tratament în osteoartrita.

INTRODUCERE

Prevalența osteoartritei primare sau idiopatice (OA) a articulațiilor genunchiului și șoldului a crescut substanțial în populația generală în ultimele decenii. Îmbătrânirea populației și creșterea speranței de viață sunt factori care contribuie; cu toate acestea, există, de asemenea, o incidență ridicată a OA la vârste mai mici [1,2]. Aproximativ 5% din populația cu vârste cuprinse între 35 și 54 de ani prezintă semne radiografice ale osteoartritei genunchiului, care ajunge la 30% pentru vârstele cuprinse între 45 și 65 de ani [3]. Cu excepția OA post-traumatică, un motiv pentru pacienții mai tineri poate fi participarea largă la sporturi competiționale ridicate și creșterea sportivilor recreativi chiar și în populația care nu este pregătită în mod regulat și inadecvat. Acest lucru supune articulațiile lor la forțe repetitive distractive care pot duce la deteriorarea progresivă a cartilajului și ulterior la OA secundară sau posttraumatică.

Leziunile de cartilaj focal apar de obicei într-o primă etapă, rămânând deseori asimptomatice. Leziunile netratate sau subtratate pot duce la OA. Tratamentul OA la pacienții vârstnici este bine clarificat și se acceptă a fi reconstrucție articulară printr-o artroplastie (fie șold sau genunchi). Cu toate acestea, artroplastia poate fi considerată o procedură de recuperare care necesită o modificare a vieții de zi cu zi postoperator, nu participarea la sporturi de contact sau sporturi cu impact ridicat și este supusă unei revizuiri chirurgicale după o anumită perioadă de timp. Prin urmare, această opțiune de tratament nu se aplică pacienților mai activi și/sau mai tineri, chiar și celor cu OA severă.

Prin urmare, există o nevoie din ce în ce mai mare de tratare a OA cu intervenții mai puțin invazive, agenții farmaceutici fiind cei mai preferați în special pentru grupele de vârstă mai mici. Analgezicele și antiinflamatoarele nesteroidiene sunt utilizate în prezent pe scară largă [4-6]. Cu toate acestea, acestea cauzează frecvent evenimente adverse grave, inclusiv sistemul gastro-intestinal sau cardiovascular. Având în vedere că aceștia acționează mai degrabă ca tratament simptomatic, nu oferind o vindecare a OA, este de obicei necesară o utilizare pe termen lung, crescând riscul unor astfel de evenimente [4,5].

Un tratament ideal nu numai că reduce simptomele, ci modifică suplimentar istoria naturală a OA, încetinind sau chiar modificând inflamația și efectul distructiv asupra cartilajului articular și a țesuturilor articulare. Astfel de substanțe care protejează cartilajul articular în cursul OA au fost denumite „agenți condroprotectori” sau „condroprotectori”. Când acești agenți par să modifice cursul bolii (de exemplu, modificând cascadele biochimice care contribuie la OA), aceștia sunt denumiți „medicamente OA modificatoare ale bolii” (DMOADs). Astfel de agenți urmăresc protejarea cartilajului articular împreună cu osul subcondral și membrana sinovială, care sunt principalele structuri ale articulației [7-9].

Glucozamina (GL) și condroitina (CH) sunt suplimente nutritive care au câștigat o utilizare pe scară largă. Acestea sunt două categorii principale de agenți care acționează potențial sau teoretic ca condroprotectori și/sau ca DMOAD. Deși au fost publicate multe studii care arată un efect semnificativ al tratamentului, însoțit de o siguranță remarcabilă, există încă controverse în ceea ce privește eficacitatea relativă a acestora în comparație cu placebo sau alte tratamente, rentabilitatea lor și necesitatea unei acoperiri de asigurare a costului terapiei [10-12 ]. Din cauza preocupărilor metodologice și de părtinire, aceste studii nu au reușit să convingă majoritatea marilor comitete naționale de asigurări (cum ar fi FDA sau NICE) sau cele mai mari societăți științifice (precum EULAR, ACG EULAR sau OARSI) să includă GL și CH ca opțiuni de tratament de primă linie în orientările lor [13-19]. Cu toate acestea, în ciuda acestui fapt, vânzările globale de suplimente GL au atins aproape 2 miliarde de dolari în 2008 în Statele Unite, după o creștere de aproximativ 60% față de 2003, cu o creștere continuă prognozată care ar ajunge la 2,3 miliarde de dolari în 2013 [20].

Scopul acestei revizuiri este prezentarea și evaluarea critică a informațiilor actuale bazate pe dovezi privind administrarea GL și CH pentru tratamentul OA de genunchi sau șold. Accentul nostru este de a investiga eficacitatea clinică și siguranța după utilizarea acestor suplimente. Inițial vom prezenta mecanismul teoretic de acțiune al acestor agenți, prin care aceștia pot afecta progresul OA. În continuare, vom prezenta dovezile clinice, în principal pe baza informațiilor de nivel I din revizuiri sistematice (SR) ale studiilor de control randomizat (ECR). În cele din urmă, vom discuta informațiile împreună cu factorii probabili care pot contribui la o concluzie sigură cu privire la eficacitatea și siguranța utilizării GL și CH pentru tratamentul osteoartritei.

FUNDAL

Structura moleculară a cartilajului articular și mecanismul OA primar

Cartilajul articular are o vastă preponderență a matricei extracelulare (compusă din colagen și proteoglicani), în care celulele (condrocite) sunt distribuite rar. Fibrilele de colagen (în principal de colagen de tip II) formează cadrul cartilajului articular [21]. Agregatul proteoglican este o agregare de monomeri proteoglican care se atașează la coloana vertebrală hialuronană filamentoasă și umple spațiul rețelei de colagen [22]. Moleculele de proteoglican (numite și aggrecani) constau din numeroși glicozaminoglicanii cu lanț lung (GAG) legați de o proteină de bază. Astfel de GAG ​​(sulfat de CH și sulfat de keratan) sunt polimeri liniari compuși din reziduuri de zahăr [23]. Acestea sunt compuse din unități repetate de N-acetilgalactozamină și acid glucuronic (în sulfat de CH) și N-acetilglucozamină și galactoză (în sulfat de keratan). GAG-urile sunt încărcate negativ, deci atrag o cantitate mare de molecule de apă. Mai mult de 70% din greutatea netă a cartilajului constă în apă. Lichidul sinovial produs din celulele sinoviale, lubrifiază suprafețele articulațiilor și asigură, de asemenea, cartilaj cu oxigen și nutriție.

În OA, metaloproteinazele matriciale (MMP) și aggrecanazele produse de celulele sinoviale inflamate și de condrocitele bolnave au ca rezultat o degradare treptată a moleculelor de colagen și proteoglican. Enzimele litice eliberate ca urmare a acestei degradări sporesc, de asemenea, inflamația sinovială și induc apoptoza condrocitelor. Inflamația duce la degradarea progresivă a cartilajului. Rețeaua descrisă mai sus este distrusă treptat. Pierderea de agrecani din matricea extracelulară duce la o schimbare a proprietăților biomecanice ale țesutului cartilajului. Acest lucru se adaugă la o uzură mecanică crescută și ar duce la o deteriorare accelerată a cartilajului articular și în cele din urmă la OA. Acest mecanism al OA poate fi declanșat de leziuni traumatice și degradarea leziunilor focale ale cartilajului, apoptoza condrocitelor și, prin urmare, eliberarea enzimelor litice care intră în cascada de evenimente descrisă mai sus.

Prostaglandinele eliberate de sinoviocite și condrocite în timpul acestei reacții ciclice inflamatorii de degradare a cartilajului sunt, de asemenea, cunoscute pentru a spori durerea și inflamația.

Mecanismul sugerat mai sus este evident în primul rând în osteoartrita primară, care se caracterizează printr-o disfuncție celulară generalizată care începe cu degradarea focală în zonele cele mai încărcate ale suprafeței articulare. În cazurile secundare de osteoartrita, alți factori contribuie, de asemenea, la deteriorarea articulațiilor. De exemplu, în OA posttraumatică, o leziune traumatică a cartilajului focal poate declanșa această cascadă de degradare. În acest caz, combinația defecțiunii mecanice în zona leziunii și degradarea enzimatică a cartilajului deteriorat duce în cele din urmă la OA.

Studii in vitro și animale

GL: GL este o amino monozaharidă solubilă în apă și una dintre cele mai abundente monozaharide din corpul uman. Este prezent în cantități mari în cartilajul articular, fiind un constituent normal al GAG-urilor în matricea cartilajului și, de asemenea, în lichidul sinovial. Este un component al sulfatului de keratan. Există două forme: sulfat de glucozamină (GS) și clorhidrat de glucozamină (GH).

Modul în care administrarea exogenă de GL poate funcționa în OA nu este încă pe deplin definit. Se crede că GL poate avea un rol important în reglarea proceselor anabolice ale cartilajului și, de asemenea, în sinteza lichidului sinovial. În plus, poate inhiba procesul degenerativ și catabolic al OA cu proprietățile sale antiinflamatorii și chiar antioxidante.

S-a raportat că GL poate afecta căile mediate de citokine care reglementează inflamația, degradarea cartilajului și răspunsurile imune [24,25]. Se pare că are activitate imunomodulatoare care inhibă expresia și/sau activitatea enzimelor catabolice, cum ar fi fosfolipaza A2, MMP sau aggrecanaze [24-27]. GL reduce sau reglează nivelurile de interleukină-1 (IL-1) în lichidul sinovial și inhibă acțiunile enzimelor catabolice în articulație [28-30]. Acest lucru reduce inflamația și degradarea cartilajului, care ar putea modifica progresia OA. Cu excepția acțiunii sale anti-catabolice, s-a sugerat că sulfatul de GL are un efect anabolic prin stimularea condrocitelor umane cultivate pentru a sintetiza proteoglicanii și a fost raportat a fi un substrat pentru noua sinteză a sulfatului de CH [24,31]. De asemenea, s-a descoperit că inhibă expresia genică a cartilajului OA in vitro [31]. În cele din urmă, GL poate acționa prin inducerea producției de acid hialuronic de către membrana sinovială [31]. Împreună cu efectul său indirect asupra metabolismului cartilajului, fiind un precursor al GAG-urilor, este de asemenea posibil ca suplimentarea cu GL să contribuie la promovarea sintezei GAG sau la reducerea degradării acestuia.

Studiile la animale au susținut, de asemenea, efectul anabolic și/sau anti-catabolic al GL asupra cartilajului. Un analog GL a demonstrat atât proprietăți anti-artritice, cât și antiinflamatoare la șobolani [32]. Un alt studiu raportează un efect pozitiv asupra cartilajului, îmbunătățind rata sintezei de proteoglicani noi [33], iar alții au confirmat eficacitatea GL în întârzierea degradării cartilajului și progresia și severitatea OA [34]. Administrarea pe termen lung pe cale orală de sulfat GL a redus, de asemenea, distrugerea cartilajului și reglarea în sus a ARNm-ului MMP-3 într-un model de osteoartrită spontană la cobaii Harley [30,35]. Cu toate acestea, preparatul utilizat în multe studii in vitro și in vivo nu a fost un ester de sulfat GL, ci un preparat în care GL și sulfatul au apărut ca două molecule unice în formă cristalină [36].

CH: Sulfatul de CH este un GAG sulfatat fiind, de asemenea, o componentă majoră a matricei extracelulare a cartilajului articular. Se găsește atașat la proteine ​​ca parte a agrecanului cartilajului. Acesta joacă un rol major în crearea unei presiuni osmotice considerabile care extinde matricea și plasează rețeaua de colagen sub tensiune [37]. Oferă rezistență și elasticitate cartilajului, permițându-i să reziste la solicitări de tracțiune în diferite condiții de încărcare [38].

Similar cu GS, sa sugerat că administrarea exogenă de sulfat de condroitină (CS) să acționeze împotriva OA prin trei mecanisme principale; efect anabolic prin stimularea producției de matrice extracelulară a cartilajului, suprimarea mediatorilor inflamatori și inhibarea degenerescenței cartilajului [21]. Studiile au demonstrat că CS contracarează acțiunea IL-1b (un factor care induce inflamația articulară și degenerarea cartilajului), jucând astfel un rol condroprotector [39,40]. În plus, un efect asupra osului subcondral a fost sugerat prin reducerea activității de resorbție în osul subcondral [41,42].

Conținutul de proteoglican în cartilaj a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la animalele tratate cu administrare orală sau intramusculară de CS decât la animalele de control [43]. S-a demonstrat că CS scade semnificativ activitatea colagenolitică [44]. Alte studii au sugerat că beneficiile CS asupra condrocitelor osteoartritice degenerative sunt mai mari decât cele pe condrocitele normale [39,45].

Biodisponibilitate

Așa cum s-a descris mai sus, atât GL, cât și CH sunt componente ale matricei extracelulare a cartilajului articular. Studiile experimentale au sugerat, de asemenea, o acțiune suplimentară în căile inflamatorii care contribuie la OA. Cu condiția ca acest lucru, administrarea lor externă a fost considerată pe scară largă ca o opțiune de tratament pentru OA.

GL și CH sunt utilizate în scopuri medicinale de aproape 40 de ani [46]. Cu toate acestea, biodisponibilitatea lor după administrarea orală la om este un subiect încă în dezbatere. O problemă cheie ar fi absorbția acestor agenți prin trecerea lor din sistemul gastro-intestinal.

La mamifere, locul principal al metabolismului și degradării lor este ficatul, dar mecanismul exact este neclar [21]. Informațiile publicate sunt destul de controversate. Studiile farmacodinamice timpurii au dedus absorbția doar indirect. Lucrările de laborator au sugerat că GL este degradat substanțial în tractul gastro-intestinal [47]. Alte studii arată că, în ciuda dimensiunilor sale moleculare mari, CH ingerat este parțial absorbit în intestin și o parte din acesta poate ajunge la articulații [10,48]. Un studiu farmacocinetic la câini a arătat că GL (clorhidrat) a fost absorbit cu o biodisponibilitate de aproximativ 10% -12% din doze unice sau multiple [49]. La om, nivelurile serice de GL după o doză orală de 1,5 g sulfat GL nu par să depășească 12 mmol/L. Studiile la animale au arătat, de asemenea, că, după administrarea orală de clorhidrat de GL, concentrațiile sinoviale de GL sunt mai mari în articulații cu inflamație sinovială comparativ cu nivelurile atinse în articulațiile sănătoase [50].

În ceea ce privește CS, au fost raportate diferite biodisponibilitate și variabile farmacocinetice, de obicei în funcție de metodologia studiului sau de caracteristicile CS [51]. O biodisponibilitate de 10% -20% a fost raportată în studii anterioare [52-54]. Studiile efectuate pe oameni au arătat o creștere semnificativă a nivelurilor plasmatice (mai mult de 200% comparativ cu nivelurile de pre-doză) pe o perioadă de 24 de ore [48]. Utilizarea CS marcată a arătat un nivel ridicat de CS, observat în lichidul sinovial uman și în cartilajul articular după administrarea orală [53]. O limitare a studiilor furnizate mai sus este că atât GL, cât și CS sunt medicamente de origine biologică. Astfel, măsurarea lor în fluide biologice nu discriminează medicamentul de moleculele endogene.

Dovezi CLINICE

Pe baza studiilor de laborator și pe animale, s-a sugerat că GL și CH pot fi eficiente în conservarea cartilajului la OA timpurie și, prin urmare, ar putea încetini progresia acestuia. Acest lucru ar duce la ameliorarea simptomelor, inclusiv durere și rigiditate. Această afirmație s-a bazat și pe studii clinice care au raportat un beneficiu clinic după administrarea orală. Cu toate acestea, SR-urile recente au pus la îndoială acest lucru.

Destul de devreme, în 2000, un SR mare de ECA a evaluat eficacitatea și siguranța GL (GS sau GH) și CH [55]. Evaluând 15 ECA, autorii au găsit dimensiuni moderate ale efectului pentru GL (0,44, 95% CI: 0,24-0,64) și efecte mari pentru CH (0,96, 95% CI: 0,63-1,3). De asemenea, au investigat pe larg calitatea informațiilor furnizate de aceste studii. A fost raportat un risc ridicat de prejudecată, cu metodologie slabă și raportare slabă în rândul studiilor incluse. În toate, cu excepția celor două studii, a existat un anumit nivel de sponsorizare a producătorilor, în timp ce niciunul dintre studii nu a raportat finanțare independentă de la o organizație guvernamentală sau non-profit. De asemenea, au descoperit că mărimile efectelor combinate au fost substanțial mai mari comparativ cu cele de calitate inferioară sau studii mai mici, care par să exagereze eficacitatea atât a GL, cât și a CH. Un risc ridicat de prejudecată a publicării a fost, de asemenea, arătat pe parcele de pâlnie, sugerând o probabilitate ridicată de a nu raporta studiile mici sau ale celor cu efect de tratament mic sau nul.

Richy și colab. [56] au evaluat, de asemenea, 15 ECA, concluzionând la o superioritate a GL și CH în constatările clinice și radiologice. Deși autorii au evaluat calitatea studiilor incluse, nu a fost efectuată nicio analiză suplimentară pentru a detecta vreo asociere cu dimensiunile efectului.

Reichenbach și colab. [10] au evaluat 22 ECR sau studii cvasi-ECR care au comparat CH cu placebo sau nicio intervenție. Autorii au raportat, de asemenea, o calitate scăzută a dovezilor, deoarece doar câteva studii au avut o generație adecvată de secvențe de alocare (1 studiu) sau ascundere adecvată (2 studii) sau au urmat intenția de a trata analiza (3 studii). Metaanaliza a 20 de studii care au furnizat rezultate ale durerii a sugerat o dimensiune mare a efectului care favorizează sulfatul de CH -0,75 (-0,99 până la -0,50), care corespunde unei diferențe de 1,6 cm pe un VAS de 10 cm. Cu toate acestea, eterogenitatea a fost mare (I 2 = 92%), iar graficul pâlniei a fost asimetric sugerând o prejudecată ridicată a publicării. Studiile mai recente au avut tendința de a fi mai mari și de calitate superioară și au inclus pacienți cu osteoartrită de grad inferior decât au făcut studiile anterioare. Analiza stratificată a constatat că, atunci când analiza a fost limitată la teste metodologice solide cu dimensiunea adecvată a eșantionului, a existat o dimensiune a efectului nul cu eterogenitate scăzută. Din 5 studii care au evaluat diferența lățimii medii a spațiului articular, autorii au găsit o dimensiune medie a efectului de 0,18 unități SD favorizând CH, o dimensiune a efectului care nu era clar semnificativă clinic. Autorii în cele din urmă au descurajat utilizarea CH. În acest proces, a fost evaluat un singur punct de timp pentru fiecare proces, care a fost criticat.

Un alt SR a evaluat eficacitatea pe termen scurt a mai multor intervenții farmacoterapeutice în durerile osteoartrite ale genunchiului [59]. Dintre 63 ECR care au evaluat diferite intervenții, 7 au evaluat GS și 6 CS, cu doze zilnice minime administrate de 1500 mg și respectiv 800 mg. Valorile medii de ameliorare a durerii pentru GS ​​sau CS nu au avut relevanță clinică în 4, 6, 8 sau 12 săptămâni. Doar pentru sulfatul de CH, a existat o ușoară creștere a eficacității echivalentă cu o trecere categorică de la niciuna la o îmbunătățire perceptibilă până la 12 săptămâni.

Un SR efectuat de Lee și colab. [60] a inclus șase studii care evaluează efectele CH (4 studii) sau GL (2 studii) asupra îngustării spațiului articular. Au constatat efecte protectoare semnificative, mici până la moderate, asupra îngustării minime a spațiului articular, după 3 ani de tratament cu GS (SMD 0,43, IC 95%: 0,24-0,63, P Jordan JM, Helmick CG, Renner JB, Luta G, Dragomir AD, Woodard J, Fang F, Schwartz TA, Abbate LM, Callahan LF și colab. Prevalența simptomelor genunchiului și a osteoartritei genunchiului radiografice și simptomatice la afro-americani și caucazieni: proiectul de osteoartrită al județului Johnston. J Rheumatol. 2007; 34: 172-180. [PubMed] [Google Scholar]