Abstract

Diabetul de tip 2 și factorul său de risc major, obezitatea, reprezintă o povară în creștere pentru sănătatea publică. Mecanismele care conectează obezitatea și tulburările asociate acesteia, cum ar fi rezistența la insulină, diabetul de tip 2 și hipertensiunea, sunt încă nedefinite. Disfuncția microvasculară poate fi o legătură fiziopatologică între rezistența la insulină și hipertensiunea în obezitate. Multe studii au arătat că substanțele derivate din țesutul adipos (adipokine) interacționează cu funcția (micro) vasculară și influențează sensibilitatea la insulină. În trecut, cercetările s-au concentrat pe adipokine din țesutul adipos perivascular (PVAT). În această revizuire, ne concentrăm asupra interacțiunilor dintre adipokine, predominant din PVAT și funcția microvasculară în raport cu dezvoltarea rezistenței la insulină, diabet și boli cardiovasculare.

Introducere

Diabetul de tip 2 este o problemă în creștere la nivel mondial. Unul dintre factorii de risc majori pentru diabetul zaharat de tip 2 și bolile cardiovasculare este obezitatea [1, 2]. Deoarece incidența obezității crește la nivel mondial și a atins proporții epidemice în mai multe țări [3], prevalența tulburărilor legate de obezitate, cum ar fi rezistența la insulină și hipertensiunea, crește rapid, de asemenea. S-a demonstrat că disfuncția microvasculară afectează atât eliminarea glucozei mediată de insulină [4-7], cât și rezistența vasculară periferică [8, 9], contribuind la rezistența la insulină și, respectiv, la hipertensiune. Noi și alții am arătat că funcția microvasculară este afectată de obezitate [6, 10, 11, 12 •]. Diversi compuși bioactivi produși și eliberați de țesutul adipos (adipokine) influențează funcția vasculară și sensibilitatea la insulină. În special, s-a sugerat că semnalele din țesutul adipos perivascular influențează funcția microvasculară, contribuind la rezistența la insulină și la hipertensiune asociată cu obezitatea. În această revizuire, ne concentrăm pe interacțiunile dintre adipokine și funcția microvasculară în raport cu dezvoltarea rezistenței la insulină, diabet și BCV.

Microcirculație și grăsime perivasculară: definiție, structură și funcție

Microcirculația

Disfuncție microvasculară în rezistența la insulină, obezitate și hipertensiune

Disfuncția microvasculară nu este doar caracteristică rezistenței la insulină și a hipertensiunii arteriale [31], ci poate fi implicată și în patogeneza și progresia acestor afecțiuni, deoarece s-a demonstrat că modificările microvasculare apar foarte devreme, chiar înainte de manifestarea clinică [9, 32- 34]. Alternativ, prin afectarea atât a rezistenței periferice, cât și a metabolismului glucozei, modificările microvasculare care rezultă din hipertensiune ar putea predispune și la rezistența la insulină și invers.

Rezistenta la insulina

Definiția clasică a rezistenței la insulină este o sensibilitate scăzută și/sau o reacție la acțiunile metabolice ale insulinei care promovează eliminarea glucozei. O acțiune majoră a insulinei în mușchiul scheletic este translocarea transportorului de glucoză (GLUT-4) către membrana plasmatică și activarea ulterioară a căilor din aval ale metabolismului glucozei [35]. O cerință necesară pentru acest proces este livrarea de insulină și glucoză către interstitiul tisular. Această administrare este reglementată într-o mare măsură de insulină însăși prin efecte directe asupra funcției vasculare [35, 36 •].

Aceste acțiuni vasodilatatoare ale insulinei implică receptorul de insulină endotelial, substratul 1 și 2 al receptorului de insulină (IRS1 și IRS2), PI3-kinaza, kinaza dependentă de fosfoinozidide 1 (PDK-1) și protein kinaza B (Akt) [35, 36 • ]. Stimularea Akt indusă de insulină crește direct producția de oxid nitric endotelial (NO) prin intermediul oxidului azotic sintetic endotelial (eNOS) [35, 53]. Acțiunea metabolică a insulinei pentru a stimula absorbția glucozei în mușchiul scheletic și țesutul adipos este mediată prin stimularea căilor de semnalizare similare dependente de PI3-kinază. Pe lângă acțiunile vasodilatatoare, insulina are și efecte vasoconstrictoare. Aceste efecte vasoconstrictoare sunt mediate în principal de peptida vasoconstrictoare endotelină-1 (ET-1) [35]. ET-1 este produs în endoteliul vascular prin stimularea căii de semnalizare intracelulară a protein kinazei mitogen-active (MAPK) și a kinazei-1/2 extracelulare cu reglare a semnalului (ERK1/2) [54]. Astfel, insulina are efecte vasodilatatoare și vasoconstrictoare opuse derivate din endoteliu, efectul net fiind dependent de echilibrul dintre aceste două [12 •]. În mod normal, rezultatul net este vasodilatația.

Microcirculația în obezitate și rezistența la insulină

Microcirculația în hipertensiune

Hipertensiunea arterială în sine este caracterizată și de modificări funcționale, precum și structurale ale microcirculației [31], incluzând afectarea vasoreglării [76], creșteri ale raportului perete-lumen al arterelor mici [31, 77] și rarefacții capilare structurale și funcționale. [5, 13, 78, 79]. Prezența disfuncției endoteliale în hipertensiune arterială a fost stabilită prin răspunsuri vasodilatatoare tocite și recrutarea capilară la vasodilatatorii clasici dependenți de endoteliu (de exemplu, acetilcolină) și stimularea mecanică (stres de forfecare) [5, 80]. Studii recente au demonstrat, de asemenea, afectarea vasodilatației NO-dependente mediată de insulină în diferite modele animale de hipertensiune arterială [81-83]. În plus față de scăderea disponibilității NO, hipertensiunea se caracterizează printr-o creștere paralelă a eliberării factorului contractant derivat din endoteliu ET-1 și a vasoconstrictorului angiotensină II (Ang II) [76, 84].

În timp ce se știe de mulți ani că aceste modificări microvasculare pot fi secundare creșterii susținute a tensiunii arteriale [85, 86], există, de asemenea, dovezi că modificările microvasculare pot fi mai degrabă o cauză decât o consecință a hipertensiunii arteriale [8, 9, 87 ]. Anomaliile microvasculare apar devreme în timpul dezvoltării hipertensiunii arteriale la șobolanii spontan hipertensivi (SHR) [81, 88], iar prevenirea stresului oxidativ prin tratament antioxidant nu numai că previne rarefacția [88], dar previne și dezvoltarea hipertensiunii legate de vârstă [89]. Mai mult, rarefacția capilară, similară cu amploarea observată la pacienții cu hipertensiune arterială stabilită, poate fi deja demonstrată la indivizii cu hipertensiune limită [8] și la indivizii cu predispoziție familială la hipertensiune, chiar dacă ei înșiși sunt normotensivi [9, 32]. Astfel, se pare că anomaliile microvasculare pot rezulta și pot contribui la hipertensiune și poate exista un ciclu continuu în care microcirculația menține sau chiar amplifică o creștere inițială a tensiunii arteriale. Cu toate acestea, disfuncția microvasculară (inclusiv rezistența la insulină vasculară) datorată hipertensiunii arteriale poate reduce, de asemenea, direct accesul insulinei și glucozei la mușchii scheletici, rezultând o sensibilitate redusă la insulină.

Pentru a rezuma, există mai multe argumente pentru un rol cauzal al rezistenței și disfuncției insulinei microvasculare la rezistența la insulină metabolică și la hipertensiune (Fig. 1) [90]. Ulterior, hiperglicemia și hiperinsulinemia care evoluează odată cu rezistența la insulină metabolică pot afecta în continuare funcția endotelială [91, 92] și, în consecință, eliminarea glucozei și tensiunea arterială. Prin urmare, este posibil să se prevadă un cerc vicios de disfuncție microvasculară progresivă care contribuie la și se agravează prin înrăutățirea rezistenței metabolice la insulină și a hipertensiunii.

pentru

Cadrul fiziopatologic postulat care stă la baza ipotezei că disfuncția microvasculară leagă hipertensiunea și rezistența la insulină. ACE - enzimă de conversie a angiotensinei; ARB - blocant al receptorilor angiotensinei II; RAS - sistem renină-angiotensină; TNFα - factor de necroză tumorală α. (Luat din Jonk [90].)