Prof. Alejandro R. Chade, MD, FAHA

rolul

Departamentul de Fiziologie și Biofizică, Departamentul de Medicină

Departamentul de radiologie, Centrul Medical al Universității din Mississippi

2500 North State Street, Jackson MS 39216-4505 (SUA)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Introducere

Populația mondială crește nu numai ca număr, ci și ca mărime. Excesul de greutate și obezitatea sunt epidemiile majore ale secolelor 20 și 21. Deși evaluările epidemiologice recente pot sugera o încetinire, ele arată, de asemenea, că creșterea obezității se află pe versantul ascendent al traiectoriei sale și prevalența este constantă sau în creștere în țările dezvoltate și în curs de dezvoltare, în rândul bărbaților și femeilor, copiilor, adolescenților și adulților [1, 2]. Obezitatea ar trebui să fie una dintre cele mai prevenibile boli, dar este evident că eforturile educaționale recente și actuale nu au reușit să contracareze tendințele actuale. Prin urmare, ne confruntăm acum cu impactul și consecințele obezității ca factor major de risc și cauză a bolilor cardiovasculare, renale, gastrointestinale, metabolice și reumatice, cu un impact extraordinar asupra calității vieții și a costurilor asistenței medicale.

Statistici recente de la Centrele pentru Controlul Bolilor [3], Institutele Naționale de Sănătate [4] și Organizația Mondială a Sănătății [5] arată că obezitatea s-a dublat mai mult din 1980 și aproape 2 miliarde de adulți din întreaga lume sunt supraponderali sau obezi. În prezent, 68,8% dintre adulții din SUA sunt supraponderali sau obezi [4] cu un risc mai mare de a dezvolta consecințe care pun viața în pericol; cel puțin 35% dintre adulți sunt obezi și 6-8% au obezitate extremă (indicele de masă corporală (IMC) peste 40). Prevalența obezității este ușor mai mare la femei decât la bărbați (40,4 vs. 35%) [2]. O altă statistică înspăimântătoare este că peste 33% dintre copii și adolescenți din SUA sunt supraponderali și peste 18% sunt obezi [3,4]. Deoarece aproximativ 80% dintre copiii obezi devin adulți obezi, este probabil ca prevalența obezității și a bolilor cardiovasculare, metabolice și renale asociate să crească în continuare, cu excepția cazului în care aceste tendințe pot fi inversate. Prin urmare, putem presupune că peste două treimi din populație prezintă un risc mai mare de a dezvolta consecințe periculoase pentru viață ale supraponderalității și obezității.

Obezitatea ca factor de risc major pentru bolile renale cronice

Creșterea globală a bolilor renale cronice (CKD) este paralelă cu epidemia de obezitate. Obezitatea este recunoscută pe scară largă pentru a crește riscul dezvoltării CKD prin diabet și hipertensiune, care împreună reprezintă mai mult de 70% din boala renală în stadiul final (VERS) [6]. Obezitatea crește, de asemenea, riscul de BCR în absența factorilor de risc cardiovascular cunoscuți sau a nefropatiei subiacente [7] și, prin urmare, este considerat un factor de risc independent pentru dezvoltarea disfuncției renale și a leziunilor care pot progresa către BCR și ESRD [8,9]. Obezitatea poate fi una dintre cele mai prevenibile etiologii ale BCR, deoarece prevalența BCR se dublează la obezi comparativ cu subiecții slabi [10]. Obezitatea poate exacerba și dezvoltarea și progresia leziunilor renale în alte forme de boală renală, cum ar fi nefropatia IgA [11] sau amiloidoza [12].

Într-o analiză retrospectivă a 320.252 de adulți urmată timp de 15-35 de ani, rata ESRD a crescut progresiv pe măsură ce IMC a crescut și această relație a rămas după ajustarea tensiunii arteriale, diabet, fumat, vârstă și alte câteva variabile [13]. Obezitatea abdominală este chiar mai strâns asociată cu BCR decât adipozitatea generală sau IMC crescut [14]. Mai mult, persoanele cu „rinichi grași” (niveluri ridicate de grăsime a sinusului renal) au prezentat un risc mai mare de BCR chiar și după ajustarea IMC și a adipozității viscerale [15]. Astfel, adipozitatea crescută, mai ales atunci când este localizată în rinichi și în jurul acesteia, poate contribui la CKD și ESRD, deși mecanismele implicate nu sunt pe deplin înțelese.

În timp ce există dovezi considerabile pentru un rol major al obezității ca factor de risc pentru CKD/ESRD, legăturile fiziopatologice directe dintre obezitate și CKD sunt încă neclare din cauza efectelor potențiale confundante ale factorilor de risc cardiovascular precum diabetul și hipertensiunea, care sunt frecvent asociate cu obezitate [7]. Efectele hipertensiunii și diabetului în promovarea leziunilor renale în contextul obezității au fost discutate în alte publicații [16,17]; prin urmare, vom discuta în principal despre mecanismele de leziune renală determinate de obezitate, care pot fi independente de diabet, hipertensiune sau boli renale primare din alte etiologii.

Mecanisme ale leziunilor renale induse de obezitate

Mecanismele potențiale ale leziunii renale progresive la obezitate sunt multiple. De la compresia fizică a rinichilor până la reglarea ascendentă a mai multor căi dăunătoare, rinichii sunt vulnerabili la disfuncții progresive și leziuni parenchimatoase în evoluție. Căile, pe lângă hipertensiune și diabet, prin care obezitatea poate provoca disfuncții renale și leziuni includ hiperfiltrarea glomerulară, tensiunea crescută a peretelui capilar glomerular, anomalii metabolice (dislipidemie și metabolismul modificat al glucozei fără diabet evident), acumularea de lipide glomerulare și tubulare (lipotoxicitate), toate acestea pot duce la modificări structurale și funcționale ale celulelor mezangiale, celulelor tubulare proximale și podocitelor și o reducere treptată a numărului de nefroni [18,19,20]. În plus, stresul oxidativ sistemic și renal crescut, generarea crescută de citokine inflamatorii din țesuturile adipoase, inflamația renală și disfuncția progresivă microvasculară renală (VM) sunt procese patologice proeminente pentru progresia leziunii renale în obezitate [21,22,23].

Obezitatea și microcirculația renală

Rețelele MT sunt extrem de reglementate, oferind nutriție și eliminând deșeurile pentru a satisface nevoile metabolice specifice fiecărui țesut. În rinichi, capilarele glomerulare și peritubulare poartă poveri suplimentare indispensabile de filtrare glomerulară, reabsorbție tubulară și recirculare sistemică a fluidelor vitale ale corpului, nutrienți, hormoni și alte substanțe. Disfuncția endotelială, remodelarea vasculară și pierderea microvaselor renale joacă un rol important în inducerea leziunilor renale asociate cu factori majori de risc cardiovascular precum hipertensiunea arterială, dislipidemia, diabetul și ateroscleroza [24,25,26,27].

Creșterea presiunii hidrostatice glomerulare și disfuncția endotelială MV renală contribuie la creșterea permeabilității peretelui capilar glomerular și la dezvoltarea albuminuriei, care promovează pierderea capilară glomerulară și creșteri suplimentare ale presiunii intraglomerulare într-un mod de feedback pozitiv [28]. În plus, deteriorarea și pierderea vaselor mici din glomeruli și capilare peritubulare au fost sugerate ca mediatori importanți pentru progresia leziunii renale [29]. Deși glomeruloscleroza focală segmentară și pierderea nefronului se pot dezvolta lent, aceste modificări sunt adesea progresive și pot duce la BCR severă și în cele din urmă ESRD la mulți pacienți obezi [30].

În secțiunile următoare ne concentrăm pe rolul disfuncției și deteriorării MV renale în dezvoltarea leziunii renale induse de obezitate și mecanismele care stau la baza acestor modificări. De asemenea, discutăm pe scurt strategiile potențiale care pot proteja arhitectura și funcția VM a rinichilor.

Mecanisme potențiale ale anomaliilor VM induse de obezitate

Disfuncția microcirculatorie apare în tot corpul la obezitate. De exemplu, disfuncția vaselor mici atât la nivelul vaselor de rezistență, cât și a paturilor capilare nutritive din mușchiul scheletic sau pielea începe la o vârstă fragedă și în stadiile primare ale obezității și se dezvoltă progresiv pe măsură ce adipozitatea crește, rezultând disfuncție endotelială și progresiv vascular. remodelare [31,32,33]. Prin urmare, este probabil ca unele dintre mecanismele care conduc la anomalii ale VM să fie activate și în rinichi, care este expus obezității.

Obezitatea poate crește riscul de BCR inițial prin creșterea reabsorbției tubulare renale și a ratei metabolice care duc la vasodilatație renală compensatorie, hiperfiltrare glomerulară, presiuni capilare glomerulare mai mari și hipertrofie glomerulară [34]. Deși modificările hemodinamice renale și rata crescută de filtrare glomerulară (GFR) compensează inițial creșterea reabsorbției tubulare și permit echilibrul între aportul și ieșirea de sare și apă, care trebuie menținute, pe termen lung, tensiunea mecanică a capilarelor glomerulare este probabil cauzează dezvoltarea lentă a leziunilor și rarefacției [35].

Prin creșterea țesutului adipos în și în jurul rinichilor și prin acumularea intrarenală a matricei extracelulare (ECM), rinichiul este, de asemenea, expus la forțe de compresie constante care pot stimula sistemul renină-angiotensină aldosteron și pot crește reabsorbția tubulară, ducând la creșterea tensiunii arteriale [35]., 36]. Compresia fizică a rinichilor pare să aibă loc la oameni obezi, câini și iepuri [16], dar poate să nu se dezvolte în mod egal la modelele de rozătoare ale obezității. Într-adevăr, rinichii par să „plutească” în țesutul adipos excesiv, mai degrabă decât să fie comprimați, în modele de obezitate modificate genetic și induse de dietă [35].

Pe lângă comprimarea rinichilor, grăsimea din jurul rinichilor poate fi o sursă de celule stem și citokine inflamatorii, pro-fibrotice și angiogene. Alte efecte „lipotoxice” ale grăsimii perinefrice și infiltrarea lipidelor în parenchimul renal pot juca roluri contributive în dezvoltarea leziunii renale.

Țesut adipos extra- și intrarenal: nu doar depozitarea grăsimilor

Dezvoltarea obezității și acumularea de grăsime abdominală și viscerală sunt strâns legate de rezultatele renale adverse. Țesuturile adipoase nu sunt doar locuri de stocare a energiei, ci și o sursă bogată de produse care au efecte asupra țesuturilor înconjurătoare și distale. Țesuturile adipoase sunt organe endocrine și imunologice active cu numeroase efecte asupra reglării homeostaziei energetice sistemice, a răspunsurilor inflamatorii și sunt bogate în celule imune care pot fi implicate în complicații metabolice mediate de obezitate, inclusiv rezistența la insulină. Funcțiile imune ale țesutului adipos sunt dincolo de sfera de aplicare a acestei secțiuni și cititorilor li se recomandă să consulte articole elegante actualizate publicate [37,38,39,40,41].

Studii recente au arătat că țesutul adipos este, de asemenea, o sursă accesibilă de celule stem mezenchimale, că pluripotența lor poate fi manipulată și aplicată în scopuri terapeutice în inimă [42,43], rinichi [44,45] și alte organe [46,47, 48, 49]. Celulele stem derivate din adipoza sunt la fel de eficiente ca celulele stem derivate din maduva osoasa, dar cu avantajul relativ de a fi mai usor de accesat. Efectele vindecătoare ale terapiei cu celule stem derivate din adipoză includ neovascularizarea și repararea vasculară ducând la ameliorarea leziunilor tisulare. Important, dovezile susțin, de asemenea, posibilitatea ca celulele progenitoare derivate din adipoză să moduleze stresul oxidativ, să secrete diverse citokine și factori de creștere cu efecte imunomodulatoare, angiogene, antiinflamatorii și anti-apoptotice, atenuând inflamația și pierderea țesutului [50], aceste efecte pot fi specifice țesuturilor sau mediului [51]. Cu toate acestea, în ciuda unei potențiale creșteri a sursei de celule stem derivate din grăsime, leziunea renală se dezvoltă și progresează la pacienții obezi, sugerând mecanisme suplimentare care pot interfera cu aceste efecte benefice ale țesutului adipos.

Țesutul adipos servește și ca sursă pentru citokinele angiogene, care pot avea efecte care nu se limitează la proliferarea vasculară. De exemplu, factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), un factor angiogen major, stimulează conversia grăsimii albe în grăsimi brune și reduce rezistența la insulină, sugerând multiple efecte autocrine și paracrine care depășesc angiogeneza și participă la căile metabolice [52,53, 54,55]. Pe de altă parte, inhibitorii izoformelor VEGF, cum ar fi VEGF-165b, sunt, de asemenea, reglate în sus în obezitate, contracarând efectele pro-angiogene și promovând rarefacția vasculară în țesutul adipos [56]. Astfel, este posibil ca mediul obezității să determine dacă VEGF acționează ca un factor compensator sau patologic asupra vasculaturii țesutului adipos și a rinichilor. Aceste descoperiri evidențiază complexitatea căii VEGF și provocarea de a determina dacă VEGF poate fi o țintă terapeutică în obezitate.

Există diferențe funcționale majore ale adipocitelor legate de localizarea lor anatomică în grăsimea viscerală sau subcutanată. Țesutul adipos visceral și macrofagele sale rezidente ale țesutului adipos produc mai puțină adiponectină și citokine mai pro-inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și interleukina-6 (IL-6), care pot induce rezistența la insulină și pot promova disfuncția endotelială [ 57]. Grăsimea se poate infiltra în rinichi și este posibil ca profilul patologic îmbunătățit al grăsimii viscerale să aibă un potențial mai mare de a crește riscul cardiometabolic, înclinația către hipertensiune și riscul de BCR mai mult decât grăsimea subcutanată [15,58,59].

Astfel, deși celulele stem pluripotente sunt dezvoltate și depozitate în țesutul adipos, tipul și distribuția adipozității pot influența dezvoltarea anomaliilor VM în diferite organe, inclusiv rinichi, în timpul obezității. Nu se știe dacă celulele stem „rezidente” derivate din adipoză se pot mobiliza endogen la rinichi în obezitate, dar dacă o fac, incapacitatea de a se regenera după leziuni sugerează că aceste mecanisme de vindecare pot fi copleșite. Alternativ, este posibil ca pe baza profilului lor biochimic diferit, țesuturile adipoase din afara rinichiului și infiltrarea grăsimilor în parenchimul renal să reprezinte forțe concurente. Țesutul adipos poate servi nu numai ca sursă de numeroase citokine, ci poate modula efectele acestora asupra mobilizării și acțiunilor celulelor mezenchimale rezidente renale către rotația celulelor fiziologice [60,61], angiogeneza patologică [62], angiogeneza reparativă [63] sau rarefacție vasculară și leziuni tisulare [64].

Inflamația indusă de obezitate ca promotor al proliferării vasculare

Obezitatea este o afecțiune inflamatorie cronică de nivel scăzut în care țesutul adipos (în principal visceral) servește ca sursă de citokine inflamatorii, așa cum sa menționat anterior. Studiile experimentale și clinice au demonstrat că inflamația indusă de obezitate se dezvoltă în inimă [65,66], ficat [67], vase mari și mici [68,69], creier [70] și rinichi [21,71]. Nu este clar dacă dezvoltarea inflamației se accelerează sau crește în paralel cu obezitatea, dar există dovezi că inflamația se dezvoltă devreme și rapid după ce se susține creșterea excesivă în greutate și poate contribui la leziuni ale organelor induse de obezitate [72].

Disfuncția renală semnificativă a VM este paralelă cu inflamația cronică la subiecții obezi. Studiul nostru [21] folosind șobolani Zucker obezi adulți (OZR) ca model de obezitate a arătat că se dezvoltă progresiv inflamația sistemică și renală, care este paralelă cu disfuncție renală progresivă, fibroză și crește semnificativ densitatea MV corticală și medulară (fig. 1) . Pentru a diseca rolul îmbătrânirii de obezitate în aceste modificări patologice, am efectuat aceste studii la OZR tineri (12 săptămâni) și adulți (32 săptămâni) și omologii lor slabi. Am observat că citokinele pro-inflamatorii, cum ar fi IL-6 și TNF-α, precum și infiltratele inflamatorii renale au crescut progresiv odată cu obezitatea. Șobolanii Lean Zucker de aceeași vârstă nu au prezentat astfel de modificări care indică faptul că obezitatea, mai degrabă decât îmbătrânirea, a fost forța motrice principală a inflamației și a leziunilor renale progresive [21].

FIG. 1

Sus: secțiuni transversale renale reprezentative de la LZR și OZR adulți, respectiv cu infiltrate inflamatorii și cuantificare (procent de macrofage ED-1 +). Mijlociu: reconstrucție reprezentativă a micro-CT 3D a microvasculaturii renale și cuantificarea fibrozei renale la LZR și OZR adulți. Partea de jos: grafice cu bare reprezentative care prezintă proteinurie și GFR de la LZR și OZR adulți. Creșterea densității MV renale în OZR a fost însoțită de inflamație crescută, disfuncție renală și leziuni, sugerând neovascularizație patologică. Bare gri: LZR, bare negre: OZR. * p