Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

plasminogen

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Departamentul de boli vasculare, Centrul medical universitar, Ljubljana, Slovenia

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Departamentul de boli vasculare, Centrul medical universitar, Ljubljana, Slovenia

Laborator de hematologie, CHU Timone, Inserm Epi 99–36, Marsilia, Franța; și

Abstract

rezumat. Nivelul crescut al inhibitorului activatorului plasminogenului plasmatic - 1 (PAI-1) este o caracteristică esențială a sindromului de rezistență la insulină (IRS). Complicațiile aterotrombotice din IRS sunt parțial atribuite deteriorării fibrinolizei cauzată de creșterea nivelului plasmatic al PAI-1. Deși etiologia IRS este departe de a fi explicată, gruparea inflamației, acumularea țesutului adipos și rezistența la insulină sugerează o legătură etiopatologică. Citokinele proinflamatorii ar putea regla expresia PAI-1 în IRS; cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii pentru a confirma acest mecanism complex la oameni. Mai mult, modificarea expresiei PAI-1 prin inhibitori PAI-1 oferă o nouă provocare și poate dezvălui adevăratul rol al PAI-1 în procesele aterosclerotice și de rezistență la insulină.

Introducere

Inhibitorul activatorului de plasminogen - 1 (PAI - 1) este inhibitorul primar al activatorului de plasminogen de tip tisular (t - PA) și al activatorului de plasminogen de tip urokinază (u - PA) și astfel limitează procesul fibrinolitic. Nivelul PAI-1 plasmatic crescut este o caracteristică esențială a sindromului de rezistență la insulină (IRS), numit și sindrom metabolic sau sindrom X [1]. Acest sindrom este o problemă majoră de sănătate publică în țările industrializate occidentale, deoarece reprezintă un factor de risc puternic pentru bolile vasculare [2, 3]. Complicațiile aterotrombotice din IRS sunt parțial atribuite deteriorării fibrinolizei cauzată de creșterea nivelului plasmatic al PAI-1 [4].

În acest articol, sunt discutate mecanismele potențiale ale sintezei crescute a PAI-1 în IRS și relația lor cu inflamația. Mai mult, sunt raportate date care au încercat să delimiteze rolul PAI-1 în dezvoltarea aterosclerozei și a complicațiilor sale, precum și descoperiri mai noi privind un rol potențial al PAI-1 în dezvoltarea obezității și a IRS.

IRS, inflamație și risc vascular

IRS este definit de un grup de anomalii, care include obezitatea cu repartiția grăsimii în partea centrală a corpului (obezitate viscerală sau androidă), hipertensiune arterială, intoleranță la glucoză, hiperinsulinemie, dislipidemie cu trigliceride crescute, lipoproteine ​​cu densitate ridicată redusă (HDL) )) concentrația de colesterol și o proporție crescută de lipoproteine ​​dense mici. Anomaliile hemostatice sunt, de asemenea, asociate cu IRS, iar printre acestea, expresia crescută a PAI-1 a fost studiată pe larg.

IRS are o răspândire largă la nivel mondial. Prevalența sa în SUA crește de la 7% pentru persoanele cu vârste cuprinse între 20 și 29 de ani, la 43% pentru persoanele cu vârste cuprinse între 60 și 69 de ani [5]. Mai mult, prevalența obezității a crescut cu 20% în ultimii 10 ani în majoritatea țărilor occidentale. Persoanele cu IRS prezintă un risc crescut de a dezvolta diabet zaharat și boli cardiovasculare. Prezența IRS crește mortalitatea cardiovasculară de 6 ori [3]. Nivelul insulinei serice de post, o măsură surogat a rezistenței la insulină, a fost raportat a fi un factor de risc independent pentru bolile coronariene [6].

S-au depus multe eforturi pentru a dezvălui mecanismele responsabile pentru dezvoltarea rezistenței la insulină care duce la dezvoltarea IRS. Sensibilitatea scăzută la insulină poate avea origini multiple. Defectele moleculare genetice ale căilor de semnalizare a insulinei și dezechilibrul energetic datorat consumului crescut de alimente cu densitate energetică și cheltuielilor fizice zilnice reduse sunt factori importanți implicați în etiopatogeneza IRS. Țesutul adipos sănătos este un tampon eficient împotriva fluxului zilnic de acizi grași liberi în circulație [7]; în IRS, funcția tampon este afectată, este împiedicată acomodarea unui flux crescut de energie și se previne expansiunea țesutului adipos subcutanat. Prevenirea hipertrofiei adipocitelor duce la devierea fluxului lipidic prin alte organe, cum ar fi grăsimea viscerală, ficatul, mușchiul scheletic, pancreasul și eventual pereții vasculari [8,9]. Când lipidele se acumulează în astfel de țesuturi, acizii grași intră pe căi dăunătoare care provoacă toxicitate și apoptoză [9].

Inflamația de grad scăzut cu reacție prelungită în fază acută mediată de citokine este considerată a fi puternic legată de IRS [10]. Studiile populației au arătat o asociere puternică între indicii inflamației și metabolismul anormal al lipidelor și carbohidraților, obezitatea și rezistența la insulină [11,12]. Într-adevăr, există dovezi că obezitatea și rezistența la insulină pot crea o stare inflamatorie. Țesutul adipos este o sursă importantă de interleukină (IL) ‐6 [13] și s-a dovedit că factorul de necroză tumorală (TNF) este supraexprimat în țesutul adipos al pacienților obezi rezistenți la insulină [14]. Interesant este faptul că recent s-a demonstrat că tiazolidinedionul, un compus sensibilizant la insulină care își exercită acțiunea principală prin activarea receptorului activator proliferativ al peroxizomului (PPAR) γ, are proprietăți antiinflamatorii [15]. Amploarea scăderii Proteinei C - Reactive (CRP) cu tiazolidinedionă a fost mai mare decât cea observată cu statine în diferite studii [16]. Astfel, dacă rezistența la insulină declanșează inflamația, ar putea fi considerată un precursor comun atât al aterosclerozei [17], cât și al diabetului [18].

În plus, mai multe rapoarte oferă dovezi că inflamația ar putea iniția insensibilitatea la insulină. S-a demonstrat că IL-6 induce rezistența la insulină celulară în hepatocite [19]. TNF ar putea juca un rol cheie în medierea rezistenței la insulină prin inhibarea acțiunii insulinei asupra adipocitelor [20-24]. Un număr mare de celule albe din sânge [25] și niveluri ridicate de CRP, IL-6 și fibrinogen [26, 27] sunt predictive pentru dezvoltarea diabetului de tip 2, dar această valoare predictivă este atenuată semnificativ după luarea în considerare a diferențelor de masă corporală. si rezistenta la insulina. Interesant este faptul că medicamentul antiinflamator clasic, aspirina, determină o reducere a rezistenței la insulină la modelele animale de obezitate și la oamenii obezi [28, 29]. Indiferent de mecanismele etiopatologice, toate aceste date demonstrează în mod clar gruparea inflamației, a rezistenței la insulină și a obezității, care crește considerabil riscul cardiovascular.

Inhibitor al activatorului de plasminogen - 1 și IRS

Acum este bine stabilit că hipofibrinoliza datorată nivelurilor plasmatice ridicate de PAI-1 este o caracteristică de bază a IRS. Atât la pacienții obezi rezistenți la insulină, cât și la pacienții diabetici non-dependenți de insulină (tip 2), nivelurile PAI-1 sunt crescute; acestea se situează în intervalul normal la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 [30, 31]. Nivelurile plasmatice ale PAI-1 sunt puternic asociate cu parametrii IRS (indicele de masă corporală [IMC], grăsimea viscerală, tensiunea arterială, nivelurile plasmatice de insulină sau proinsulină, trigliceride, particule mici de densitate mică de lipoproteină, acizi grași liberi, colesterol HDL) [1, 4, 31-41], în timp ce nu se observă nicio corelație cu măsurile de control glicemic [30].

Modularea IRS prin scăderea în greutate cu o dietă hipocalorică [42, 43], antrenamentul fizic, schimbarea compoziției dietetice sau utilizarea medicamentelor antidiabetice orale, cum ar fi metformina [44], induce o scădere a nivelurilor PAI-1, care se corelează cu scăderea în greutate și a parametrilor metabolici plasmatici. S-a demonstrat recent că utilizarea tiazolinediunilor, cum ar fi troglitazona, este asociată cu o scădere a nivelurilor plasmatice de PAI-1 la pacienții cu diabet de tip 2 [45].

Multe celule/țesuturi ar putea sintetiza PAI-1. Expresia genei PAI-1 este mai degrabă inductibilă decât constitutivă și una dintre cele mai importante întrebări este identificarea inductorilor PAI-1 în IRS. S-a propus că tulburările metabolice observate în timpul acestui sindrom afectează direct sinteza PAI-1. Majoritatea experimentelor de cultură celulară au arătat că insulina [46-49], glucocorticoizii [47], lipoproteinele cu densitate foarte mică [50], acidul gras liber [51], glucoza [52] și angiotensina II [53] au crescut producția de PAI-1. Cu toate acestea, aceste constatări nu au fost întotdeauna confirmate in vivo. Un acut in vivo administrarea de insulină nu a modificat concentrația plasmatică a PAI-1 [54], ba chiar a scăzut-o [55].

Consecințele PAI - 1

Rolul PAI-1 în bolile coronariene

Nivelurile ridicate de PAI-1 plasmatic au fost considerate un factor de risc pentru bolile coronariene [70-74]. PAI-1 s-a dovedit a fi predictiv al evenimentelor în analiza univariată. Cu toate acestea, predictivitatea a dispărut după ajustarea pentru IMC, trigliceride și colesterol HDL, care sunt markeri ai rezistenței la insulină [73]. Sobel și colab. [75] și Pandolfi și colab. [76] au furnizat dovezi că diabetul de tip 2 este asociat cu o expresie crescută a PAI-1 în peretele arterial. Această concentrație crescută de PAI-1 în peretele vasului, precum și nivelul crescut de PAI-1 în plasmă, ar putea participa la creșterea riscului cardiovascular și la evoluția nefavorabilă a plăcii în IRS și diabet.

Mai multe grupuri au folosit modele de șoarece pentru a testa prospectiv dacă expresia crescută a PAI-1 promovează tromboza și dezvoltarea leziunilor aterosclerotice. Deși este clar că supraexprimarea PAI-1 favorizează dezvoltarea trombozei [77], rolul exact al PAI-1 în remodelarea vasculară rămâne controversat [78]. Diferențele în rezultate sunt probabil legate de tipul de leziuni, durata dezvoltării leziunii și fondul genetic al șoarecilor [79]. Se pare că PAI-1 poate limita migrația celulară într-un proces de remodelare timpurie, dar sporește acumularea de fibrină la punctele de timp ulterioare, favorizând proliferarea celulară [78, 80-82]. La șoareci cu deficit de apolipoproteină E lipsiți de PAI-1, au fost observate plăci mai mari la toate locurile vasculaturii, dar numai în stadii avansate de ateroscleroză. Au fost observate depozite rare de fibrină în acest studiu și, prin urmare, a fost sugerată implicarea altor mecanisme controlate de PAI-1, cum ar fi un efect asupra infiltrării macrofagelor sau asupra nivelului de TGFβ activ cunoscut pentru controlul depunerii matricei [79].

Rolul PAI-1 în obezitate și IRS

Expresia ridicată a PAI-1 în IRS ridică întrebări cu privire la contribuția PAI-1 la acest fenomen. Deoarece PAI-1 este implicat în remodelarea țesuturilor, se poate sugera că expresia crescută a PAI-1 observată la obezitate este implicată în dezvoltarea țesutului adipos. Modularea genei PAI-1 la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi induce schimbări în creșterea în greutate; Șoarecii knockout PAI-1 câștigă mai repede în greutate [83] în timp ce șoarecii transgenici PAI-1 cu o supraexpresie a PAI-1 câștigă mai puțin greutate [84]. În același mod, șoarecii eliminabili cu plasminogen hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi au câștigat mai puțină greutate [85]. In vitro experimentele susțin faptul că hipofibrinoliza indusă de excesul de PAI-1 [84] sau absența plasminogenului [85] duce la o scădere a diferențierii preadipocite, cu consecințe asupra creșterii țesutului adipos. Astfel, supraexpresia PAI-1 în IRS ar putea controla masa de grăsime în principal prin reducerea adipozității. Spre deosebire de aceste studii, adipozitatea a fost redusă la șoarecii cu obezitate genetică, cu deficiență de leptină, prin întreruperea genei PAI-1 [86]. Această discrepanță ar trebui investigată în continuare.

Interesant, recent s-a demonstrat într-o cohortă mare de subiecți sănătoși non-diabetici că pacienții care au dezvoltat un diabet incident în decurs de 5 ani au prezentat niveluri mai ridicate de PAI-1, precum și de fibrinogen și proteină C-reactivă (CRP) la momentul inițial ‐Convertoare [27]. PAI-1 a prezis diabetul de tip 2 independent de rezistența la insulină și de alți factori de risc cunoscuți pentru diabet. În acest fel, sa demonstrat că tratamentul cu un inhibitor ECA scade nu numai nivelurile PAI-1 [86] și rata evenimentelor cardiovasculare [88], ci și incidența diabetului de tip 2 [89]. Acest lucru sugerează că PAI-1 ar putea juca un rol în dezvoltarea bolilor cardiovasculare și în diabetul de tip 2.

Concluzie

PAI-1 ar putea reprezenta o țintă potențială pentru intervenția terapeutică care are ca scop reducerea riscului atât al bolilor cardiovasculare, cât și al diabetului de tip 2. Studiile cu utilizarea inhibitorilor PAI-1 în modele animale de obezitate și rezistență la insulină au fost necesare pentru a delimita adevărata contribuție a PAI-1 la complicațiile cardiovasculare și metabolice ale rezistenței la insulină.