DOI: 10.1200/JOP.2015.009092 Journal of Oncology Practice - publicat online înainte de tipărire 21 septembrie 2016

despre

Vezi comentariile însoțitoare la paginile 29 și 31

Abstract

Cancerul pancreatic este o boală devastatoare cu un prognostic universal slab. În 2015, se estimează că vor exista 48.960 de cazuri noi de cancer pancreatic și că 40.560 de persoane vor muri de boală. Rata de supraviețuire la 5 ani este de 7,2% pentru toți pacienții cu cancer pancreatic; cu toate acestea, supraviețuirea depinde în mare măsură de stadiul diagnosticului. Din păcate, 53% dintre pacienți au deja o boală metastatică la diagnostic, ceea ce corespunde unei rate de supraviețuire la 5 ani de 2,4%. Chiar și pentru 9% dintre pacienții cu boală localizată limitată la pancreas, supraviețuirea la 5 ani este încă modestă, cu doar 27,1%. Aceste statistici sumbre evidențiază necesitatea unor modalități de identificare a cohortelor de indivizi cu cel mai mare risc, metode de screening pentru cei cu cel mai mare risc pentru identificarea precursorilor patologici preinvazivi și dezvoltarea unor terapii sistemice eficiente. Progresele clinice și tradiționale recente au subliniat relația cu diabetul, rolul stromei și interacțiunea fiecăruia dintre acestea cu inflamația în patobiologia cancerului pancreatic. În acest articol, vom discuta despre aceste relații și despre modul în care acestea s-ar putea traduce în strategii noi de management pentru tratamentul acestei boli.

Cancerul pancreatic este o boală devastatoare cu un prognostic universal slab. În 2015, se estimează că vor exista 48.960 de noi apariții ale cancerului pancreatic și că 40.560 de persoane vor muri de boală. Rata de supraviețuire la 5 ani este de 7,2% pentru toți pacienții cu cancer pancreatic; cu toate acestea, supraviețuirea depinde în mare măsură de stadiul diagnosticului. Din păcate, 53% dintre pacienți au deja o boală metastatică la diagnostic, ceea ce corespunde unei rate de supraviețuire la 5 ani de 2,4%. Chiar și pentru 9% dintre pacienții cu boală localizată limitată la pancreas, supraviețuirea la 5 ani este încă modestă, cu doar 27,1%. 1 Aceste statistici sumbre evidențiază necesitatea unor modalități de identificare a cohortelor de indivizi cu cel mai mare risc, pentru metode de screening a celor cu cel mai mare risc pentru identificarea precursorilor patologici preinvazivi și pentru dezvoltarea unor terapii sistemice eficiente. Progresele clinice și tradiționale recente au subliniat relația cu diabetul, rolul stromei și interacțiunea fiecăruia dintre acestea cu inflamația în patobiologia cancerului pancreatic. În acest articol, vom discuta despre aceste relații și despre modul în care acestea s-ar putea traduce în noi strategii de management pentru tratamentul acestei boli.

Există o serie de factori de risc pentru dezvoltarea cancerului pancreatic, care pot fi clasificați în cauze de mediu (consum de tutun, pancreatită cronică), factori genetici (cancer pancreatic în familii, sindroame ereditare), leziuni preinvazive (neoplasm chistic mucinos, mucoasă intrapancreatică neoplasm) și factori metabolici (obezitate, diabet). Obezitatea crește riscul de rezistență la insulină și diabet zaharat și, în comparație cu persoanele cu greutate normală sau supraponderale, cei cu obezitate au o vârstă mai timpurie de debut al cancerului pancreatic și un prognostic mai prost. În plus, diabetul de lungă durată crește modest riscul de cancer pancreatic. 3 Date convingătoare susțin, de asemenea, conceptul că cancerul pancreatic în sine poate induce diabet, care poate preceda apariția efectivă a simptomelor cancerului pancreatic cu câteva luni. 4.5 Complexitatea acestor relații este prezentată în Figura 1. Interesant este faptul că terapia antidiabetică modulează riscul de a dezvolta cancer pancreatic; cei tratați cu insulină sau secretagogi de insulină prezintă un risc mai mare, în timp ce pacienții tratați cu metformină prezintă un risc semnificativ mai scăzut de cancer pancreatic. 6 Aceste observații servesc la sublinierea relației importante dintre metabolismul energetic al întregului corp și carcinogeneza pancreatică.

FIG 1. Relațiile complexe dintre pancreatita cronică, diabetul de tip 2 și cancerul pancreatic.

FIG 2. Metabolismul aberant este atât o cauză, cât și un rezultat al carcinogenezei pancreatice.

Cancerul pancreatic are ca rezultat o reacție desmoplastică densă, în care stroma crește la mai mult de 50% din țesutul tumoral. 23 Stroma în tumorile pancreatice se caracterizează printr-o matrice extracelulară formată din colageni, glicoproteine ​​necolagene, glicozaminoglicanii, factorii de creștere, proteoglicanii și modulatorii interacțiunii celulă-matrice. 24 Variațiile concentrațiilor acestor componente individuale ale matricei extracelulare joacă un rol major în migrarea celulelor cancerului pancreatic. 25,26 În plus, variațiile în organizarea structurală a proteinelor matricei extracelulare contribuie, de asemenea, la creșterea invazivității prin modificarea mobilității celulelor cancerului pancreatic. 27

S-a sugerat că diferiți factori stromali sporesc proliferarea și invazivitatea cancerului pancreatic; astfel, a fost propusă paradigma stromei tumorale ca susținător și promotor al creșterii și proliferării celulelor canceroase. 28 Reacția desmoplastică observată în cancerul pancreatic a împiedicat administrarea medicamentelor din cauza presiunilor ridicate ale lichidului interstițial, care induc colapsul vascular și prezintă o barieră în calea perfuziei, difuziei și convecției agenților chimioterapeutici standard. Ablația enzimatică a unei componente a matricei extracelulare, acidul hialuronic, poate normaliza presiunea fluidului interstițial, re-extinde microvasculatura și dubla supraviețuire globală atunci când este utilizată în combinație cu gemcitabină. 29 Astfel de studii evidențiază promisiunea potențială a dezvoltării unor abordări antistromale pentru tratarea cancerului pancreatic.

În plus față de recrutarea celulelor supresoare derivate din mieloide, celulele canceroase pancreatice promovează migrația mastocitelor și stimulează activarea mastocitelor, care la rândul său stimulează creșterea celulelor cancerului pancreatic in vitro și promovează proliferarea fibroblastelor stromale prin secreția de IL-13 și triptază. 31,32 În plus, blocarea migrației mastocitelor către micromediul tumorii și blocarea degranulării mastocitelor cu cromolină suprimă creșterea cancerului pancreatic și promovează supraviețuirea crescută in vivo. 31 Infiltrarea mastocitelor este asociată semnificativ statistic cu supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic. Aceste date evidențiază rolul mastocitelor și al altor celule inflamatorii în creșterea și prognosticul celulelor cancerului pancreatic.

În ciuda infiltrării celulelor inflamatorii în cancerul pancreatic, imunoterapiile, inclusiv inhibitori ai punctelor de control, cum ar fi proteina 4 citotoxică asociată limfocitului T 4 (anti-CTLA-4) și ligandul de moarte anti-programat 1 (anti-PD-L1), sunt în mare măsură ineficiente în cancerul pancreatic. 33.34 Fibroblastele asociate carcinomului care exprimă proteina de activare a fibroblastului secretă ligandul chemokinei 12 (CXCL12). Un inhibitor CXCL12 a indus acumularea rapidă de celule T și a favorizat sinergia cu un agent anti - PD-L1, care a dus la scăderea creșterii tumorale, iar tumora reziduală a fost compusă doar din celule epiteliale premaligne și celule inflamatorii. 35 Prin urmare, CXCL12 din fibroblastele asociate carcinomului care exprimă proteinele de activare a fibroblastelor pot fi direct responsabile de capacitatea cancerului pancreatic de a se sustrage sistemului imunitar, ceea ce sugerează că o posibilă abordare strategică combinatorie a terapiilor direcționate antistromal cu inhibitori ai punctului de control poate spori eficacitatea acestor imunoterapii care au activitate robustă în alte tumori maligne.

O altă moleculă inerentă celulelor imune asociate stromului care pot fi vizate în combinație cu inhibitori ai punctului de control este tirozin kinaza (BTK) a lui Bruton. BTK este un membru al familiei Tec a kinazelor nereceptoare și este exprimat în celule hematopoietice, inclusiv celule B, celule mieloide, mastocite și trombocite, în care reglementează o serie de procese diferite, inclusiv proliferarea, diferențierea, apoptoza, și migrație. 36 BTK este activat în celulele imune găsite în stromă și s-a dovedit că susține micromediul complex necesar în tumorile de origine limfoidă și de organ solid. Inhibitorul BTK ibrutinib are activitate antitumorală în afecțiunile maligne hematologice, inclusiv leucemia limfocitară cronică, macroglobulinemia Waldenström și limfomul cu celule de manta. 37-40 Lucrările preclinice au demonstrat că modelele de șoarece de cancer pancreatic tratate cu ibrutinib au redus stroma tumorii și au îmbunătățit supraviețuirea; astfel, studiile de inhibare a BTK sunt acum în desfășurare atât în ​​prima, cât și în a doua linie, în cancerul pancreatic metastatic, cu inhibitori BTK din prima și a doua generație (NCT02403271, NCT02362048). 41

Concepție și proiectare: James L. Abbruzzese

Suport administrativ: James L. Abbruzzese