Sylwia Pałubska

1 Spitalul de specialitate al voievodatului, Lublin, Polonia

până

Aneta Adamiak-Godlewska

2 2 Departamentul de ginecologie, Universitatea de Medicină din Lublin, Lublin, Polonia

Isabella Winkler

3 2 Departamentul de Oncologie Ginecologică, Centrul de Oncologie din Lublin, Polonia

Katarzyna Romanek-Piva

4 Catedra 2 și Departamentul de Ginecologie, Universitatea de Medicină din Lublin, Lublin, Polonia

Tomasz Rechberger

2 2 Departamentul de ginecologie, Universitatea de Medicină din Lublin, Lublin, Polonia

Marek Gogacz

2 2 Departamentul de ginecologie, Universitatea de Medicină din Lublin, Lublin, Polonia

Abstract

Hiperprolactinemia afectează în special femeile în vârstă de reproducere (90/100.000), dar este adesea diagnosticată la vârsta menopauzei și duce la tulburări în funcționarea neuronilor LH-RH și, în consecință, la o scădere a FSH și LH, ceea ce determină inhibarea producerea de estradiol. Prolactina este un hormon peptidic, filogenetic una dintre cele mai vechi celule stimulatoare ale diferitelor organe, care este produs și secretat în principal de celulele acidofile lactotrofe ale lobului anterior al hipofizei. Influențează creșterea masei glandelor mamare și stimularea și menținerea lactației după naștere. Există mai mulți factori, în afară de sarcină, naștere și alăptare, care pot influența secreția hormonului în alte circumstanțe fiziologice și patologice, cum ar fi dieta bogată în proteine, stresul, somnul REM sau tumorile neoplazice, bolile inflamatorii, bolile cronice sistematice, modificări hormonale tiroidiene și aportul de medicamente. Scopul acestei revizuiri este de a rezuma cunoștințele actuale cu privire la diagnosticul adecvat și posibila influență a hiperprolactinemiei asupra simptomelor fertilității și menopauzei și metodelor actuale de tratament

Introducere

Prolactina (PRL) este un hormon peptidic produs și secretat în principal de celulele acidofile lactotrofe ale lobului anterior al hipofizei. Poate fi secretat și de endometru, placentă, glande mamare, celule ale sistemului reticuloendotelial și, ocazional, de celule neoplazice. În ceea ce privește structura sa chimică, prolactina este o proteină cu o masă moleculară de 23,4 kDa, formată din 199 de aminoacizi, conținând trei legături bisulfurice [1, 2]. Este filogenetic cel mai vechi hormon al hipofizei, ceea ce înseamnă că stimulează celulele diferitelor organe [3]. Funcția de bază a prolactinei este acțiunea sa asupra glandelor mamare. Influențează creșterea masei glandelor și stimularea și menținerea lactației după naștere. Astfel, prezintă acțiune mamotrofică, lactogenă și galactopoietică [3]. Prolactina este responsabilă de originea instinctului matern [4] și joacă un rol în toleranța imună în timpul sarcinii. În concentrații scăzute (fiziologice) prezintă un efect „luteotrofic”, acționând ca gonadotrofina, iar în concentrații mari inhibă secreția gonadotrofinelor hipofizare.

Cauze ale concentrației crescute de sânge de prolactină

Există o serie de factori care afectează secreția hormonului. Acestea includ cauze fiziologice, precum și cele cu o bază patologică. Cauzele naturale sunt de ex. ritmul circadian sau modificările concentrațiilor altor hormoni. Concentrația prolactinei crește în timpul somnului REM [5]. Cea mai mare concentrație de hormon se observă între 2:00 a.m. și 5:00 a.m. [6]. Cea mai mare secreție de prolactină se înregistrează în sarcină, travaliu și puerperiu - în timpul alăptării. O creștere a nivelului de concentrație a acestui hormon este, de asemenea, legată de dieta bogată în proteine, stres, efort fizic, hipoglicemie sau actul sexual [3, 7]. Există multe substanțe care cresc concentrația de prolactină. Acestea includ: o peptidă intestinală vasoactivă, dopamină, serotonină [3], factor de creștere epitelial, oxitocină, eestrogeni și histidină [8]. Concentrațiile sanguine de PRL sunt, de asemenea, influențate de hormonii glandei tiroide. În hipotiroidism, concentrațiile atât de tirotropină (TSH), cât și de prolactină sunt crescute [3].

În afară de factorii fiziologici, există și factori patologici care duc la hiperprolactinemie. Acestea includ boli care provoacă leziuni celulelor hipofizare sau altor structuri ale sistemului nervos central. Grupul cuprinde: tumori neoplazice (craniofaringiom, meningiom, adenoame, chist de buzunar al lui Rathke), afecțiuni inflamatorii (inflamație limfocitară a hipofizei), operații, leziuni, radiații ale hipofizei sau infundibulului hipotalamic [3], histiocitoză X, inflamația arterelor temporale, meningita cefalorahidiană [9], acromegalie, septicemie, uremie cronică sau factori idiopatici. O creștere a secreției de lactotropină din sânge este, de asemenea, cauzată de boli sistemice: insuficiență renală cronică, ciroză hepatică, epilepsie, leziuni și operații ale pieptului, sindromul ovarului polichistic, pseudosarcina [3], boala Cushing și boala Addison [10].

Se estimează că hiperprolactinemia afectează mai ales femeile cu vârste cuprinse între 25 și 34 de ani. Prevalența este de 10-90/100.000 de persoane. Apare și la bărbați, dar de patru ori mai rar [11, 12].

Hiperprolactinemia iatrogenă poate fi cauzată de administrarea necorespunzătoare sau pe termen lung de agoniști ai receptorilor colinergici, blocanți ai receptorilor dopaminergici, estrogeni, contraceptive orale care conțin estrogeni, inhibitori ai sintezei dopaminei, medicamente antihipertensive, antidepresive, antihistaminice, antipsihotice, antiemetice, medicamente metopraestice care inhibă acțiunea de catecolamine, neuroleptice, neuropeptide, opioide și antagoniștii acestora [3, 13].

Influența hiperprolactinemiei asupra sistemului reproductiv feminin

Creșterea concentrației serice de prolactină din sânge provoacă multe tulburări ale funcției gonadelor. Aceasta duce la un dezechilibru în secreția de GnRH și LH și, în consecință, la hipoestrogenism. Astfel, provoacă indirect un dezechilibru în metabolismul lipidelor, osteoporoză, modificări atrofice ale sistemului genito-urinar, o creștere a secreției de ACTH și a androgenilor suprarenali, tulburări ale funcțiilor pancreatice ale secreției de insulină și o scădere a sintezei de globulină care leagă hormonul sexual în ficat 14]. Nivelul crescut de androgeni afectează la rândul său dezvoltarea ovocitului [15].

Acțiunea de mai sus a hormonului PRL se reflectă în manifestarea clinică. Cele mai frecvente simptome includ: tulburări menstruale (cicluri neregulate la fiecare șase săptămâni și până la șase luni, amenoree, oligomenoree, hipomenoree, hipermenoree), cicluri menstruale scurtate (polimenoree), regresie prematură a corpului galben, sindrom premenstrual, anovulație, scăderea libidoului, dispareunie, galactoree, hirsutism, acnee, cefalee și tulburări de vedere (cu prezența prolactinomului, în principal macroprolactinom - (diametrul tumorii peste 1 cm) [14]. Toate tulburările menționate mai sus legate de sistemul reproductiv arată clar că hiperprolactinemia duce la infertilitate [14].

Diagnosticul hiperprolactinemiei

Pentru a diagnostica boala, se recoltează o probă de sânge din vena bazilică a pacientului sau dintr-un alt loc ușor accesibil. Cel mai bine este să efectuați examenul dimineața (deși nu prea devreme, deoarece există posibilitatea de a menține concentrații ridicate după odihna nopții) [3, 23, 24]. Timpul optim este de 2-3 ore după trezire. Concentrația sanguină a prolactinei pe parcursul întregului ciclu menstrual oscilează într-un interval similar și poate crește ușor la ovulație [3].

Hiperprolactinemia este diagnosticată atunci când concentrația de prolactină din sânge crește peste 25 ng/ml [3]. Putem dovedi hiperprolactinemia când cel puțin două rezultate ale testului concentrației de prolactină din sânge sunt anormale sau o singură măsurare incidentală depășește limita superioară a normei de cel puțin cinci ori [25].

Norma pentru concentrația de prolactină la femeile în vârstă de reproducere variază între 3 și 25 ng/ml. În medie este de 8 ng/ml [26]. La femeile însărcinate crește de aproximativ 10 ori și poate ajunge chiar la 300 ng/ml; la mamele care alăptează este în medie 50 ng/ml [3, 26].

Acțiunea metoclopramidei, un antagonist al receptorilor dopaminei, este utilizată, printre altele, în diagnosticul hiperprolactinemiei. Nu este utilizat pentru teste standard, ci mai degrabă pentru diagnosticarea cauzelor hiperprolactinemiei [3]. Se administrează zece miligrame de metoclopramidă și se verifică concentrația sanguină PRL. Se evaluează două probe: după 60 de minute și după 120 de minute de la administrarea medicamentului. Rezultatul normal al testului după administrarea medicamentului este o creștere de 4-6 ori a PRL după 60 de minute [6, 10]. O creștere mai mare de șase ori înseamnă hiperprolactinemie funcțională. O creștere a PRL mai mică de două ori necesită diagnosticare suplimentară pentru a evalua funcția hormonală a hipofizei și pentru a evalua câmpul vizual și indică necesitatea efectuării imagisticii prin rezonanță magnetică a zonei sella turcica [3]. Concentrația de prolactină peste 100 ng/ml ar trebui să ne facă să suspectăm adenom hipofizar [26].

Sunt cunoscute mai multe forme biologice de prolactină: formă mică, formă mare (b-PRL), formă mare-mare (bb-PRL, macroprolactină) și glicozidă și formă fosforizată [2]. Primul cu o masă moleculară de aproximativ 23,4 kDa este cea mai activă formă de PRL. Forma mare cuprinde structuri secundare și terțiare, conectate între ele și are o masă moleculară de aproximativ 50 kDa. Macroprolactina (60-100 kDa) este un polimer și nu se caracterizează printr-o activitate biologică ridicată. Ultima dintre structuri - glicozida - are o masă moleculară similară cu forma mică, 25 kDa, dar are o activitate biologică mai mică [13, 27]. Crearea unor astfel de forme structurale ale hormonului PRL este posibilă datorită îmbinării alternative și proceselor de modificare a proteinelor după traducere: proteoliză, glicoliză, fosforilare, dezaminare, demineralizare, polimerizare și adăugarea de noi molecule [2].

La femeile gravide cu adenom hipofizar, se observă agravarea simptomelor și hiperplazia tumorii datorită acțiunii estrogenilor. Se referă la macroprolactinom [2]. În cazul microprolactinomului [34] nu s-a observat o creștere a dimensiunii tumorii. Dacă fătul este suficient de matur pentru a supraviețui în afara organismului mamei, se recomandă întreruperea prematură a sarcinii, iar terapia farmacologică trebuie continuată în puerperiu. La începutul sarcinii, cu simptome neurologice concomitente, trebuie introdus tratamentul cu bromocriptină sau lisuridă (alcaloid de ergot). Bromocriptina nu este teratogenă și nu afectează dezvoltarea fătului. Are acțiunea de a menține sarcinile timpurii. Opiniile contrare pot fi găsite și în literatură; conform rapoartelor lui Rjosk și von Werder, bromocriptina are un efect redus la femeile gravide. Chirurgia este recomandată la pacienții la care farmacoterapia este ineficientă. La începutul sarcinii, când nu există nicio reacție la tratamentul farmacologic, se recomandă întreruperea sarcinii [37, 38].

Hiperprolactinemie în timpul menopauzei

Există dovezi că hiperprolactinemia afectează în principal femeile tinere în vârstă de reproducere. Incidența afecțiunii scade odată cu vârsta. Acest lucru este cauzat de o reducere a concentrației de estrogen și, astfel, de inhibarea stimulării celulelor lactotrofice. Lipsa simptomelor specifice care caracterizează evoluția bolii înseamnă că hiperprolactinemia nu este atât de frecvent diagnosticată la femeile aflate la menopauză. Nivelul PRL din sânge este, de asemenea, scăzut spontan la acest grup de femei [46, 47]. Karunakaren S. și colab. (2011) au efectuat cercetări asupra unui grup de pacienți cu hiperprolactinemie: femeile însărcinate, femeile în menopauză și bărbații. Au arătat că nivelul PRL în grupul de femei după menopauză este normalizat mai des decât în ​​celelalte grupuri studiate.

Hiperprolactinemia cauzată de adenomul hipofizar este observată mai ales la femeile cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani și nu la femeile în menopauză [48, 49]. Cu toate acestea, există cazuri în care la pacienții care utilizează TSH adenoamele își măresc mărimea [50]. Studii de Shimon și colab. (2014), la rândul său, au dezvăluit că tumorile hipofizare la femeile menopauzale au dimensiuni mai mari și sunt mai invazive, în opoziție cu microadenoamele diagnosticate la pacienții mai tineri. Adenoamele hipofizare determină, de asemenea, o creștere semnificativă a valorilor PRL în organism [47].

Mulțumiri

Mulțumim profesorului Krzysztof Postawski pentru comentarii care au îmbunătățit foarte mult manuscrisul.