Abstract

În unele organisme și celule, disponibilitatea oxigenului influențează consumul de oxigen. În această revizuire, examinăm acest fenomen al hipometabolismului hipoxic (HH), discutând caracteristicile, mecanismele și implicațiile acestuia. Mamiferele mici și alte specii de vertebrate prezintă „oxiconformism”, o reglare descendentă a ratei metabolice și a temperaturii corpului în timpul hipoxiei, care este sesizată de sistemul nervos central. Masa corporală mai mică și temperatura ambientală mai rece contribuie la o rată metabolică ridicată la mamifere. Această stare hipermetabolică este suprimată de hipoxia care duce la HH. Mamiferele mai mari, inclusiv oamenii, nu prezintă HH. Țesuturile și celulele prezintă, de asemenea, reduceri ale respirației în timpul hipoxiei in vitro, chiar și la niveluri de oxigen suficiente pentru fosforilarea oxidativă mitocondrială. Mecanismele HH celulare implică senzori de oxigen intracelular incluzând factori inductibili de hipoxie, protein kinază activată AMP (AMPK) și specii de oxigen reactiv mitocondrial (ROS) care reglează în jos activitatea mitocondrială și utilizarea ATP. HH are un impact profund asupra fiziologiei cardiovasculare, respiratorii și metabolice la rozătoare. Prin urmare, trebuie făcută precauție la extrapolarea rezultatelor studiilor de hipoxie la rozătoare la fiziologia umană.

scade

fundal

Hipoxia este definită ca oxigen redus (O2) în mediu sau într-un organism (1). Hipoxia arterială este detectată de celulele sensibile la O2 localizate în principal în corpul carotid. Activarea corpurilor carotide stimulează hiperventilația și activează sistemul nervos simpatic. Țesuturile periferice montează, de asemenea, răspunsuri locale la hipoxie. De exemplu, vasculatura musculaturii scheletice se dilată pentru a permite un flux sanguin mai mare (2). Reducerea oxigenului în țesuturile renale și hepatice reglează în sus expresia eritropoietinei, ducând la creșterea hemoglobinei. Angiogeneza este stimulată de factori de creștere precum factorul de creștere endotelial vascular 1. Astfel, hipoxia activează mai multe sisteme care măresc eliberarea de O2.

O altă apărare împotriva hipoxiei este reglarea descendentă a ratei metabolice/cererii de O2. De-a lungul regnului animal, atât vertebratele, cât și nevertebratele pot reduce dramatic rata metabolică și temperatura corpului (Tb) ca răspuns la niveluri reci sau reduse de O2. Hipoxia reduce Tb atât la vertebratele endoterme (de exemplu, mamifere), cât și la cele ectoterme (de exemplu, reptile) (3). La mamiferele care hibernează, metabolismul poate scădea reversibil la 2% din rata metabolică bazală (BMR) (4, 5). Scăderea ratei metabolice în timpul hipoxiei a fost definită ca „Hipometabolism hipoxic” de Mortola și colab. la începutul anilor 1990 (6). Această stare hipometabolică păstrează depozitele de oxigen (7) și protejează împotriva leziunilor ischemice după stop cardiac (8). Țestoasele de apă dulce pot supraviețui luni întregi cu O2 minim în timpul hibernării de iarnă (9). În această revizuire, vom examina caracteristicile, mecanismele și implicațiile hipometabolismului hipoxic (HH) și hipotermiei induse de hipoxie.

Hipometabolism hipoxic

Suprafața relativ mare la masa corporală a mamiferelor mici determină o disipare substanțială a căldurii, necesitând un BMR ridicat care crește rapid pentru fiecare grad sub TNZ (21, 22). Frappell și colab. a comparat mai multe mamifere nou-născute și a constatat că mamiferele care cântăresc> 2 kg prezentau HH minim sau hipotermie hipoxică (23). Mamiferele mai mari au un BMR ajustat în funcție de greutate, o termosensibilitate redusă, un TNZ mai scăzut și o creștere contondentă a V ˙ O2 pe grad sub TNZ (24). TNZ-ul unui om se află în intervalul 18-22 ° C (îmbrăcat) sau 25-30 ° C (îmbrăcat). TNZ-ul șoarecilor este

30-34 ° C. Astfel, „temperatura camerei” (22 ° C) aproximează TNZ pentru oamenii îmbrăcați, dar este mult sub TNZ pentru șoareci; rata metabolică a șoarecilor găzduiți la 22 ° C va fi cu 50% peste BMR (13).

Mecanisme de hipometabolism hipoxic

Caracteristicile HH și hipotermia indusă de hipoxie au fost caracterizate în detaliu, dar mecanismele de bază nu sunt pe deplin înțelese. Este clar că HH nu este cauzat de metabolismul anaerob sau de „datoria de oxigen” (23), ceea ce sugerează că HH este un proces reglementat. Tamaki și Nakayama au arătat că neuronii hipotalamici preoptici au devenit mai puțin sensibili la temperatură la șobolanii anesteziați când au fost expuși la 10% O2 (25). Tattersall și Milsom au arătat că pragul activării hipotalamice la răcirea centrală a scăzut de la 38 ° C în normoxie la 28

Hipometabolism hipoxic la nivel celular

Discuția de mai sus s-a concentrat pe scăderea întregului corp V ˙ O2 și Tb ca răspuns la hipoxie. Conformismul oxigenului apare și la nivel celular (10). Sub un prag anoxic critic, moartea celulară apare dacă disponibilitatea O2 nu îndeplinește cerințele ATP ale Na-K-ATPazelor și ale canalelor Ca 2+ cu tensiune. Celulele din diferite specii și organe prezintă niveluri diferite de toleranță la anoxie. Organismele care prezintă o toleranță semnificativă la hipoxie sunt alcătuite din celule capabile să suprime activitatea ATPazelor cu motive ionice, o pompă proteică care permite ionilor să se deplaseze împotriva gradientului de potențial electrochimic pe membranele biologice în detrimentul hidrolizei ATP. Acest fenomen este denumit „arestarea canalului” (34). Țesuturile broaște țestoase și broaște (ficat, inimă, creier) pot reduce reversibil frecvențele respiratorii cu 75% în termen de 30 de minute de expunere la anoxie (10). În mod similar, hipoxia poate induce oprirea completă și reversibilă a respirației mitocondriale și sinteza ATP în celulele hepatice ale focilor scufundătoare (35). Mecanismele de oprire a canalelor în celulele tolerante la anoxie nu sunt cunoscute, dar pot implica acumularea de adenozină ca moleculă de semnalizare. În schimb, celulele de la oxiregulatori nu prezintă scăderi ale cererii de ATP pentru menținerea gradienților de ioni (10).

Respirația celulară scade chiar și la niveluri moderat reduse de O2 (1-3%), cu mult peste prag (V ˙ O2 după câteva ore de expunere la

10% O2 (37); miocitele cardiace ale puilor au prezentat, de asemenea, HH și contractilitate scăzută, cu dovezi ale activității reduse a complexului mitocondrial IV (38). În condiții normoxice, V ˙ O2 celular în celule este determinat de factori incluzând rate de sinteză, transport și utilizare a ATP (50%), aportul de NADH generat din fluxul de piruvat și ciclul acidului tricarboxilic (TCA) (15-30%), proton (0-15%) și lanțul de transport al electronilor (ETC) (39). Aceste procese nu sunt afectate de o scurtă hipoxie, dar în câteva ore, fluxul de carbon prin TCA și fluxul de electroni prin ETC scad ambele (36). HH celular este mediat parțial prin stabilizarea HIF-1α. HIF-1 deplasează metabolismul spre glicoliză prin reglarea în sus a numeroase gene glicolitice (40, 41), fenomen numit efect Pasteur (42). HIF-1 suprimă activ ciclul TCA prin activarea trans-activă a genei care codifică piruvatul dehidrogenază kinaza 1 (PDK1), care inactivează piruvatul dehidrogenază (PDH). PDH este responsabil pentru conversia piruvatului în acetil-CoA. Rezultatul net este o manevrare a piruvatului departe de ciclul TCA și către glicoliză, precum și o scădere a V ˙ O2 mitocondrială și o creștere a tensiunii intracelulare de O2 (43, 44).

Fluxul de electroni redus prin ETC în timpul hipoxiei susținute are loc prin mai multe mecanisme, dintre care unele sunt dependente de HIF-1. În primul rând, HIF-1 vizează oxidul nitric sintază inductibil (iNOS), iar oxidul nitric suprimă, la rândul său, activitatea complexului mitocondrial IV. În al doilea rând, HIF-1 stimulează micro-ARN 210, care inhibă funcția mai multor complexe de membrană mitocondrială. În al treilea rând, HIF-1 induce un comutator de subunități exprimat în complexul IV, ceea ce îi crește eficiența (45). Un alt mecanism major al HH implică inhibarea utilizării ATP. Hipoxia inhibă activitatea Na-K-ATPase a membranei plasmatice, care poate reprezenta până la 70% din V V O2 celular de mamifer (46). S-a demonstrat că hipoxia (1,5% O2) provoacă degradarea ubiquitinei subunității alfa Na-K-ATPaza (47). În plus, hipoxia inhibă traducerea celulară a ARNm. Reducerea activității Na-K-ATPazei și traducerea proteinelor sunt ambele mediate de un senzor de O2, proteina kinază activată de AMP (AMPK) care este activată de ROS mitocondrial (36). Mecanismele HH la nivel celular sunt complexe și rămân sub investigație activă.

Oamenii experimentează hipometabolism hipoxic?

Oamenii (cu excepția nou-născuților) ar fi clasificați ca oxireglatori și nu prezintă HH. De fapt, stresul cardiovascular al hipoxiei este adesea însoțit de modificări precum hiperventilația care mărește eliberarea de O2 și mărește V ˙ O2. Expunerea la altitudine mare (hipoxie hipobarică) este însoțită de pierderea în greutate, cheltuielile de energie crescute fiind unul dintre mecanisme (48). De exemplu, rata metabolică a nativilor masculi la nivelul mării a crescut cu 27% în ziua 2 după ascensiune la 4.300 m și a rămas cu 17% mai mare decât valoarea inițială în ziua 10 (49). Expunerea la altitudine ridică, de asemenea, ratele de rotație a glucozei în organism, în repaus și în timpul exercițiului (50). BMR al lucrătorilor care locuiesc în Anzi (

4.500 m) pentru> 4 luni au prezentat valori comparabile cu măsurătorile BMR standard la nivelul mării și mai mari decât valorile nivelului mării atunci când au fost normalizate până la masa corporală slabă (51). Această constatare este în concordanță cu studiile mai vechi privind expunerea acută la mare altitudine care arată o creștere a V ˙ O2 (52). Interesant este că șase expediționari științifici în Himalaya (5.800 m) au prezentat o creștere de 10%, în timp ce cei 3 ghizi ai lor Sherpa (locuitori cronici la 1.800 m) au prezentat o creștere de 21% a V ˙ O2 comparativ cu standardele nivelului mării (53). Hipoxia normobarică (respirație de 10% O2 timp de 40 de minute) a dus la o creștere cu 15,5% a fluxului sanguin cerebral și cu 8,5% creșterea ratei metabolice cerebrale la subiecții sănătoși, măsurată prin imagistica prin rezonanță magnetică (54).

Hipoxia scade vârful V ˙ O2 și determină o trecere mai timpurie la metabolismul anaerob în timpul exercițiilor intensive (55-57). Cu toate acestea, această scădere a V ˙ O2max nu trebuie echivalată cu HH. V ˙ O2 continuă să crească la viteze de lucru peste pragul anaerob. Astfel, oamenii și mamiferele mai mari fac față hipoxiei prin „apărarea” producției de ATP, mai degrabă decât conformarea cu un V ˙ O2 mai mic. Este posibil ca adaptarea hipoxică pe termen lung să inducă modificări ale metabolismului anumitor țesuturi. De exemplu, Hochachka și colab. (58) au examinat ratele metabolice regionale ale glucozei cerebrale la nativii Quechua indigeni din Anzi (3.700-4.900 m), cu imagini tomografice cu emisie de pozitroni. Acești locuitori la mare altitudine au demonstrat rate metabolice mai scăzute ale glucozei decât cele din zonele joase. Cu toate acestea, nu există dovezi că hipoxia acută sau cronică reduce în general V ˙ O2 la om.

Oamenii experimentează anapirexie indusă de hipoxie?

Unele studii au examinat termoreglarea la altitudine mare, un mediu care combină adesea hipoxia hipobarică cu temperatura rece. Savourey și colab. (64) au studiat 11 subiecți din zona joasă după 2 săptămâni de ședere la mare altitudine în Anzi (4.150.)

6.885 m). Producția de căldură metabolică ca răspuns la un test de aer rece (2 ore de expunere la 1 ° C) a fost modest diminuată și datoria de căldură a crescut, în timp ce temperatura pielii la extremitățile superioare a fost redusă cu

1,45 ° C într-un test local cu apă rece (5 min de expunere la 5 ° C) după 2 săptămâni la altitudine mare. Într-un studiu care a controlat temperatura ambiantă, cinci bărbați au fost expuși la hipoxie acută intermitentă (AIH) într-o cameră (8 ore zilnic timp de 4 zile, 6 ore în ultima zi, 4.500-6.000 m) la 24 ° C. În aceste condiții, testarea provocării la rece a demonstrat că AIH a cauzat o temperatură a pielii mai scăzută, fără modificări semnificative ale temperaturii rectale. Interesant este că producția de căldură metabolică a crescut cu 7%, iar datoria de căldură și pierderea de căldură convectivă au scăzut. Timpul până la apariția frisonului continuu a scăzut, de asemenea (65). O'Brien și colab. (66) au efectuat teste de imersie cu apă rece la degete la bărbați sănătoși într-o cameră hipobarică termoneutrală la nivelul mării simulat, 3.000 și 4.675 m. Nu a fost observat niciun efect al hipoxiei hipobarice asupra răspunsului la temperatura degetului. În rezumat, hipoxia poate afecta termoreglarea la oamenii adulți, dar efectele sunt mici și pot necesita o expunere la rece suprapusă pentru a deveni evidente.

Implicațiile hipometabolismului hipoxic

Fiziologia animalelor

HH influențează fiziologia cardiovasculară și respiratorie a mamiferelor mici. Șoarecii adăpostiți la temperatura tipică de laborator (22 ° C) prezintă activitate simpatică ridicată, tonus vagal cardiac scăzut și o frecvență cardiacă mai mare în repaus comparativ cu șoarecii găzduiți la TNZ (67). Într-un studiu de rozătoare care a folosit trei specii diferite (șobolani, veveriță la sol și hamster), hipoxia a dus la accelerarea cardiacă la toate speciile într-un mediu cald (35 ° C), în timp ce scade ritmul cardiac la o temperatură ambiantă de 10 ° C). În mod similar, amploarea răspunsului ventilator hipoxic (HVR) este modificată de HH (69). Când șobolanii de diferite dimensiuni au fost expuși la 10% O2 la temperatura ambiantă de

La 24 ° C, 400 g șobolani au avut HVR mult mai puternic decât 50 g șobolani asociați cu un grad minim de HH la animalele mai mari (70). Mai direct s-a demonstrat că hidrogenul sulfurat inhalat induce HH la șoareci și mediază o reducere a HVR (71). Metabolismul substratului în condiții hipoxice este, de asemenea, puternic influențat de temperatura ambiantă. Pentru a vedea dacă hipoxia acută crește trigliceridele plasmatice (TG), am expus șoareci postprandiali găzduiți la 22 ° C până la 6 ore de hipoxie gradată. TG crescut în funcție de doză de hipoxie TG [așa cum s-a văzut în studiile anterioare la șobolani (72, 73)] conținute în lipoproteine ​​mari, cu densitate mică, în timp ce scade clearance-ul TG și scade absorbția de acizi grași în țesutul adipos maro (74). Când șoarecii au fost expuși la 10% O2 la termoneutralitate (30 ° C), hipoxia nu a avut niciun efect asupra nivelurilor TG, a ratei de eliminare sau asupra absorbției lipidelor din țesutul adipos maron. Mai mult, hipoxia termoneutrală a crescut absorbția de lipide cardiace și colesterolul HDL plasmatic (75). Baum și colab. a constatat că hipoxia a inhibat lipoliza la puii expuși la frig (76). Cu toate acestea, hipoxia a stimulat lipoliza la șoareci în condiții termoneutrale (75, 77) cu răspunsuri mai variabile sub TNZ (74).

Cercetare translațională

Studiile la mamifere mici efectuate sub TNZ ar indica că hipoxia scade V ˙ O2 (14), reduce frecvența cardiacă (68), crește minim ventilația (70), determină un profil lipidic aterogen (72, 73) și inhibă lipoliza (76). Cu toate acestea, multe dintre aceste modificări sunt manifestări ale HH provocate de frig. Hipoxia la rozătoare la TNZ aproximează mai bine răspunsul uman, caracterizat printr-un V preserved O2 păstrat, HVR robust și accelerarea ritmului cardiac, nicio modificare (78) sau TG redus (75), creșterea colesterolului HDL (79) și o stimulare a adipozei lipoliza țesuturilor (78, 80, 81). Prin urmare, temperatura ambiantă este o variabilă critică în studiile de hipoxie translațională. Pentru a „umaniza” cercetarea hipoxiei mamiferelor mici, HH poate fi redus la minimum prin adăpostirea animalelor la TNZ.

Cercetare clinica

Înțelegerea HH poate avea aplicații clinice. Reglarea descendentă a metabolismului este evidentă în miocard în timpul ischemiei (82). Pre-condiționarea țesuturilor la hipoxie poate atenua leziunile ischemice-reperfuzionale (83). Celulele canceroase invocă HH pentru a promova supraviețuirea în tumorile hipoxice (84, 85). HH poate fi o strategie adaptativă pentru oamenii neonatali cu risc de moarte subită a sugarului (86). Prin urmare, căile de HH pot fi folosite pentru boala umană.

Concluzii

La „conformatorii” oxigenului, hipoxia poate reduce rata metabolică, la nivelul întregului corp și celular. Factorii care determină gradul de HH includ gradul de hipoxie, temperatura ambiantă, masa corporală și specia sau tipul de celulă. Cunoașterea acestor factori este esențială pentru proiectarea și interpretarea studiilor de hipoxie. Capacitatea de a manipula HH poate avea, de asemenea, implicații terapeutice semnificative.

Contribuțiile autorului

CG și JJ au scris manuscrisul și au primit aprobarea finală a versiunii trimise.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Note de subsol

Finanțarea. Sprijin acordat: R01HL135483, R03HL138068, P30DK072488.