Subiecte

Acest articol a fost actualizat

Abstract

Fundal:

Incidența cancerului endometrial crește în țările industrializate. Indicele ridicat de masă corporală (IMC, kg m −2) este asociat cu un risc mai mare de boală. Am vrut să investigăm dacă IMC este legat de caracteristicile clinico-patologice, de starea receptorilor hormonali în tumoarea primară și de rezultatul bolii în cancerul endometrial.

Pacienți și metode:

În total, au fost studiate 1129 de femei tratate în principal pentru carcinom endometrial la Spitalul Universitar Haukeland în perioada 1981-2009. Indicele masei corporale a fost disponibil pentru 949 de pacienți și a fost legat de date clinice și histopatologice cuprinzătoare, de starea receptorilor hormonali în tumoră, de tratament și de urmărire.

Rezultate:

IMC ridicat a fost semnificativ asociat cu stadiu scăzut al Federației Internaționale de Ginecologie și Obstetrică (FIGO), histologie endometrioidă, grad scăzut/intermediar și nivel ridicat de ARNm al receptorilor de progesteron (PR) prin qPCRn= 150; P= 0,02) și exprimarea proteinelor prin imunohistochimien= 433; P= 0,003). În schimb, receptorul de estrogen (ERα) statutul nu a fost asociat cu IMC. Femeile supraponderale/obeze au avut o supraviețuire semnificativ mai bună a bolii specifice (DSS) decât femeile normale/subponderale în analiza univariată (P= 0,035). În analiza multivariată a ajustării DSS în funcție de vârstă, stadiul FIGO, subtipul histologic și gradul, IMC nu a arătat niciun impact prognostic independent.

Concluzie:

IMC ridicat a fost asociat în mod semnificativ cu markeri ai bolii neagresive și cu starea PR pozitivă într-un studiu amplu bazat pe populație asupra carcinomului endometrial. Femeile cu IMC ridicat au avut un prognostic semnificativ mai bun în analiza univariată a DSS, efect care a dispărut în analiza multivariată, ajustându-se pentru markerii prognostici stabiliți. Rolul PR în carcinogeneza endometrială trebuie studiat în continuare.

În acest context, am investigat relația dintre IMC și un grup mare de date clinice și histopatologice, starea receptorilor hormonali în tumorile primare și rezultatul bolii într-o serie mare de carcinom endometrial bazat pe populație.

Pacienți și metode

Seria pacientului

Seria de pacienți include 1129 de femei tratate în principal pentru carcinom endometrial la Spitalul Universitar Haukeland în perioada 1981 până în 2009. Acesta este spitalul de recomandare pentru județul Hordaland, cu ∼ 475 000 de locuitori, reprezentând aproximativ 10% din populația norvegiană (SSB, 2010) . Rata incidenței cancerului endometrial și prognosticul în această zonă sunt similare cu datele pentru populația totală (Registrul cancerului din Norvegia, 2009).

Informațiile privind înălțimea, greutatea, vârsta, starea menopauzei, etapa Federației Internaționale de Ginecologie și Obstetrică (FIGO), subtipul și gradul histologic, tratamentul și urmărirea au fost colectate prin revizuirea dosarelor medicale și prin corespondență cu medicii primari. În total, 91% dintre femei au suferit histerectomie cu salpingo-ooforectomie bilaterală ca tratament primar și au fost clasificate în conformitate cu criteriile FIGO 1988 (Mikuta, 1993). Dacă tratamentul chirurgical a fost contraindicat, stadializarea s-a bazat pe informațiile disponibile din rezultatele chiuretajului, examenului clinic, radiografiei toracice și CT abdomino-pelvian.

Timpul de urmărire a fost definit ca intervalul de timp dintre data diagnosticului primar și data decesului sau ultima urmărire. Timpul mediu de urmărire a fost de 4,9 ani (interval 0,01-23,2). În total, 223 de pacienți (20%) au murit de carcinom endometrial în perioada de urmărire, în timp ce 207 (18%) au murit din alte cauze. Aceste date au fost verificate încrucișat cu informații de la Registrul cancerului din Norvegia și Registrul de statistici din Norvegia. Ultima monitorizare a fost 20 decembrie 2009.

Indicele de masă corporală a fost calculat ca greutate (kg) împărțit la înălțimea pătrată (m 2), ambele măsurate în momentul diagnosticului. Aceste date au fost disponibile pentru 949 de pacienți (84%). Pentru analizele statistice privind IMC am folosit quartile pentru setul de date ca puncte de tăiere, precum și sistemul de clasificare stabilit de OMS; IMC sub 18,5 (subponderal), între 18,5 și 24,9 (normal), între 25 și 29,9 (supraponderal) și> 30 (obez). Înălțimea și greutatea contorilor (IMC 50, n= 7) a fost verificat dublu. Toate analizele au fost efectuate, de asemenea, cu excepția acestora; acest lucru nu a afectat niciuna dintre concluzii.

Imunohistochimie

Eșantioanele tumorale încorporate în parafină fixate pe formalin au fost montate în microarraysuri de țesut (TMA) așa cum s-a descris anterior (Hoos și colab., 2001; Stefansson și colab., 2004). Pe scurt, TMA a fost construit prin identificarea zonei cu cea mai mare grad tumoral pe lamele colorate cu HE, urmată de perforarea a trei cilindri de țesut din zonele selectate ale blocului donator și montarea acestora într-un bloc de parafină destinatar, utilizând o precizie personalizată. instrument (Beecher Instruments, Silver Spring, MD, SUA). Colorarea imunohistochimică pentru starea receptorilor a fost evaluată pentru receptorii de estrogen și progesteron (ERα și PR) și disponibil pentru 437 și 433 de pacienți pentru ERα și respectiv PR (38% din populația studiată). Metoda pentru colorarea imunohistochimică a fost descrisă anterior, folosind quartila inferioară pentru a defini pierderea receptorilor (Engelsen și colab., 2008b).

Analiza qPCR

Dintr-un subgrup de 150 de pacienți (13%), țesutul tumoral proaspăt congelat a fost colectat prospectiv și a fost disponibil pentru analiza ARNm în paralel cu colorarea imunohistochimică. ARN-ul total a fost extras folosind kitul RNeasy (Qiagen, Hilden, Germania), cu controlul calității și metoda de prelucrare a datelor, așa cum sa raportat anterior (Engelsen și colab., 2008a; Salvesen și colab., 2009). niveluri de expresie a ARNm în tumori pentru ERα și PR au fost investigate de qPCR folosind tehnica TaqMan Low Density Array (Engelsen și colab., 2008a).

metode statistice

Indicele de masă corporală în categoriile OMS a fost aplicat pentru a evalua distribuția diferitelor variabile clinico-patologice, utilizând Pearson χ 2 -test. Starea receptorului hormonal în tumoarea primară în raport cu IMC a fost evaluată de Mann-Whitney U-Test. Analizele univariate de supraviețuire pentru supraviețuirea specifică bolii (DSS) și supraviețuirea globală (OS) au fost efectuate utilizând metoda Kaplan - Meier (test log-rank). Analiza de regresie a riscului proporțional Cox a fost aplicată pentru a evalua impactul prognostic al IMC ajustat pentru markerii prognostici stabiliți în carcinomul endometrial. Am comparat distribuția variabilelor clinico-patologice și prognosticul pentru pacienții cu date disponibile pentru IMC cu pacienții la care aceste date lipseau (16%). Femeile care nu aveau date despre IMC erau mai în vârstă, cu vârsta mediană de 69,3 ani, comparativ cu 65,2 ani pentru grupul în care a fost înregistrat IMC, P= 0,004 (Mann - Whitney U-Test). Nu au fost identificate alte diferențe semnificative. Software-ul statistic PASWStatistics18.0 a fost utilizat pentru analiza datelor (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA).

Studiul a fost aprobat de RBI (NSD 15501, REK III nr 052.01).

Rezultate

IMC ridicat se asociază cu markeri clinico-patologici pentru boala neagresivă

IMC median la diagnostic a fost de 26,4 (interval 14,7–73,0), cu un IMC în creștere semnificativă pe parcursul perioadei de studiu, P= 0,002 (Figura 1). A existat o asociere semnificativă între IMC și vârsta pacientului la diagnostic, stadiul FIGO și subtipul histologic, așa cum se arată în Tabelul 1. Proporția pacienților cu IMC ⩾ 25, în timp ce a existat o tendință pentru pacienții din quartile de vârstă medie de a fi supraponderali sau obezi. Proporția pacienților normali/slabi a fost mai mare pentru etapele FIGO III și IV în comparație cu etapele FIGO I și II. IMC ridicat a fost, de asemenea, asociat cu histologia endometrioidă. Nu a existat nicio asociere semnificativă între IMC și starea menopauzei, nici IMC și grad. De asemenea, nu a existat nicio diferență semnificativă în numărul de limfadenectomii efectuate legate de IMC (P= 0,99), dar o tendință către o terapie mai adjuvantă administrată pacienților cu IMC Figura 1

semnificativ

Distribuția IMC pentru pacienții cu carcinom endometrial tratați într-o regiune definită din Norvegia (județul Hordaland) în perioadele 1981-1990, 1991-2000 și 2001-2009. IMC median și intervalul cresc semnificativ de la 25,3 (16,9-44,5) la 26,7 (15,8-50,5) și 26,9 (14,7-73,0) pentru perioadele de timp studiate, P= 0,002 (test Kruskal - Wallis). = valori minore minime și = valori majore minime.

IMC ridicat se asociază cu status PR pozitiv în tumoră

La investigarea biomarkerilor pentru starea receptorilor în tumorile legate de IMC, am constatat că pacienții cu tumori PR-negative (prin IHC) aveau IMC mediu mai mic comparativ cu pacienții care aveau tumori PR-pozitive, mediană 25,5 vs. 26,9, respectiv (P= 0,003, Mann - Whitney U-Test). Nu am găsit nicio corelație semnificativă între IMC și ERα starea tumorilor (P= 0,08) (Tabelul 1). Pentru a valida în continuare această constatare, am examinat un subset de 150 de probe proaspete congelate de pacienți pentru nivelurile de expresie a ARNm pentru receptorii hormonali prin qPCR. Acest lucru a confirmat un nivel semnificativ mai mare de expresie a ARNm pentru PR la pacienții cu IMC> 25 comparativ cu pacienții cu IMC mai mic (P= 0,02, Mann - Whitney U-Test). Pentru ERα, nu a fost observată o astfel de asociere cu IMC pentru nivelurile de expresie a ARNm (P= 0,21). Pierderea ERα și PR (de IHC) a fost asociat cu starea postmenopauză (P= 0,01 și P= 0,006, respectiv Pearson χ 2-test).

IMC și prognostic

Analiza univariată

Variabilele clinico-patologice stabilite au arătat, așa cum era de așteptat, un impact semnificativ asupra DSS, așa cum este enumerat în Tabelul 2. A existat o tendință către un prognostic mai bun pentru pacienții cu IMC mai mare în analiza univariată (Tabelul 2). Pacienții supraponderali/obezi vs. normal/subponderal, așa cum a fost definit de OMS, a avut DSS mai bun, cu o supraviețuire la 5 ani de 82% pentru femeile cu IMC ⩾ 25, comparativ cu 76% pentru IMC ⩾ 25 (P= 0,18; Figura 2B). În analiza OS, observăm, de asemenea, un model de diferență de supraviețuire în scădere între cele două grupuri IMC> 10 ani după diagnostic. Acest lucru se poate lega de riscul mai mare de a dezvolta alte boli la femeile supraponderale, fiind mai important decât riscul de decese cauzate de cancer> la 10 ani după diagnostic.

Grafic de supraviețuire univariat de Kaplan - Meier pentru estimarea DSS (A) și sistemul de operare (B) la pacienții cu carcinom endometrial legat de IMC. Numărul total de pacienți din fiecare grup este urmat de numărul de decese date între paranteze; P-valoare bazată pe testul Mantel - Cox.

Analiza multivariată

Efectul de supraviețuire al IMC observat în analiza univariată pentru DSS a dispărut atunci când s-a făcut ajustarea pentru vârstă la diagnostic (variabilă continuă), etapa FIGO, subtipul histologic și gradul în analiza de regresie multivariată Cox, așa cum este listat în Tabelul 3. HR ajustat pentru IMC ( 25 a fost 0,93 (IC 0,68-1,27, P= 0,65). Când IMC a fost aplicat ca o variabilă continuă în același model Cox, am găsit un HR nesemnificativ similar pentru IMC de 1,01 (CI 0,98-1,04) și un model pentru alte variabile cu impact independent doar pentru etapa și vârsta FIGO. În schimb, când s-a folosit OS ca punct final în modelul Cox, am constatat că IMC a avut un impact independent asupra prognosticului atunci când a fost introdus ca o variabilă continuă cu un HR 1,02 (CI 1,00-1,04, P= 0,035). Stadiul FIGO și vârsta au fost, de asemenea, predictori independenți ai prognosticului (P Tabelul 3 Analiza supraviețuirii a 905 pacienți cu carcinom endometrial pe baza modelului de riscuri proporționale Cox

Discuţie

Din câte știm, acesta este cel mai cuprinzător studiu al variabilelor clinico-patologice până în prezent. Este, de asemenea, cel mai mare studiu realizat până în prezent care explorează relația dintre IMC și un grup mare de markeri pentru fenotipul tumorii în carcinomul endometrial. Mărimea mare a eșantionului cu caracterizare atentă a stadiului FIGO, subtipului histologic și gradului conferă mai multă precizie estimărilor pentru impactul pronostic independent al IMC comparativ cu studiile anterioare mai mici. De asemenea, faptul că seria de pacienți studiați a fost derivată dintr-o regiune geografică bine definită din Norvegia, arătată anterior ca fiind reprezentativă pentru populația totală norvegiană (Salvesen și colab., 1999), sugerează că rezultatele pot fi reprezentative pentru un pacient caucazian. populația în general.

Am găsit o asociere pozitivă între IMC ridicat și DSS favorabil în analiza univariată, dar nu și în analiza multivariantă. Cu toate acestea, într-o analiză multivariată a sistemului de operare, am găsit un impact de prognostic nefavorabil independent al creșterii IMC. Studiile anterioare care explorează efectul IMC asupra supraviețuirii au raportat rezultate contradictorii, care se pot datora dimensiunilor eșantionului, alegerii punctului de tăiere pentru IMC, variabilelor de rezultat aplicate și grupului de markeri clinico-patologici ajustat pentru analizele multivariate. La fel ca prezentul studiu, mai mulți au raportat o tendință către o supraviețuire mai bună la supraponderali comparativ cu femeile mai subțiri (Anderson și colab., 1996; Temkin și colab., 2007; Munstedt și colab., 2008). Alții au concluzionat fără nicio diferență (Jeong și colab, 2010) și chiar și mai slabă supraviețuire pentru femeile cu IMC mai mare (von Gruenigen și colab, 2006). Supraviețuirea specifică bolii aplicată în prezentul studiu este mai probabil să fie exactă în detectarea deceselor legate direct de boala studiată. Studiile anterioare, aplicând în principal OS, ar fi putut subestima impactul biologic pozitiv al obezității, deoarece femeile obeze au un risc crescut de a muri din cauza bolii intercurente (Anderson și colab., 1996; Temkin și colab., 2007). Constatările noastre potrivit cărora SO este mai puțin favorabil pentru femeile obeze atunci când sunt ajustate pentru factorii de risc clinico-patologici standard pot susține acest lucru.

O limită a studiului nostru este că IMC este măsurat în momentul diagnosticului. Acest lucru poate duce la o prejudecată, deoarece cancerele agresive sunt adesea asociate cu pierderea în greutate, cașexia și anorexia (Keller 1993). Prin urmare, este posibil să fi subestimat greutatea pacienților care prezintă cancere în stadiu înalt.