Subiecte

Abstract

Introducere

Țesutul adipos maro (BAT) se găsește la om și este localizat predominant în regiunile cervicale și toracice. Datorită absorbției ridicate a glucozei, BAT activă poate fi identificată prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) utilizând derivatul glucozei 18F-Fluorodeoxiglucoză (FDG). BAT conține proteina 1 de decuplare în mitocondriile sale, ceea ce permite producerea de căldură prin decuplarea fosforilării oxidative din sinteza de adenozin trifosfat (ATP) 1. Nou-născuții sunt capabili să nu tremure termogeneza prin BAT activă. Activitatea BAT se găsește și la o minoritate de adulți în condiții termo-neutre. Este considerată o țintă pentru reglarea greutății corporale. Această ipoteză se bazează pe observația că BAT activă oxidează cantități mari de glucoză și lipide, rezultând o creștere a cheltuielilor de energie ale întregului corp 2. În consecință, activitatea BAT este asociată negativ cu obezitatea și rezistența la insulină 3,4,5 .

agenți

Scopul studiului nostru a fost de a identifica posibili regulatori necunoscuți ai activității BAT. În acest scop, am evaluat asocierea activității BAT cu mai mulți factori externi, inclusiv diferiți agenți chimioterapeutici și imunosupresori într-o cohortă mare de pacienți cu examene diagnostice 18F-FDG-PET/computer tomograf (CT).

Materiale și metode

Pacienți

Am examinat un total de 4852 de examene 18F-FDG-PET/CT indicate clinic în instituția noastră în perioada 08/2004 și 07/2009. Pentru analiza de față, am inclus doar date despre pacienții cu două sau mai multe examinări PET/CT pentru a permite evaluarea activității BAT emergente între două examinări. Toți pacienții au fost incluși indiferent de starea lor de boală și de posibilul tratament anterior. Am observat vârsta, sexul, înălțimea și greutatea pacientului și am calculat indicele de masă corporală. Bolile primare ale pacienților au fost rezumate în grupuri pentru a asigura un număr suficient de pacienți pentru o analiză statistică. Toți pacienții și-au dat consimțământul informat în scris pentru utilizarea științifică a datelor lor. Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Facultății de Medicină de la Universitatea Eberhard Karls Tuebingen. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Achiziționarea PET/CT și analiza datelor

Toate examinările PET/CT au fost efectuate cu un scaner PET/CT de ultimă generație (Hi-rez Biograph 16, Siemens Healthcare, Knoxville, SUA) utilizând condiții de examinare standardizate și parametri de achiziție în condiții termo neutre, așa cum s-a explicat înainte de 21. Am încărcat examinările PET/CT într-un software de vizionare (Syngo TrueD, Siemens Healthcare, Erlangen, Germania) și am evaluat seturile de date fuzionate cu privire la activitatea BAT. Seturile de date au fost identificate ca afișând activitate BAT, dacă s-a găsit o acumulare maximă de FDG peste valoarea standard de absorbție 2.0 în regiunile simetrice paravertebrale, nucale, supra- sau infraclaviculare și dacă regiunile PET pozitive au fost proiectate pe țesutul adipos în CT cu unități Hounsfield între −250 și −50 21. Abordarea definiției BAT în acest studiu reprezintă o estimare simplă aproximativă a activității BAT. Cuantificarea exactă a activității BAT și evaluarea absorbției dinamice a trasorului ar putea reflecta mai precis activitatea metabolică a BAT, dar nu au fost adecvate în acest studiu retrospectiv cu un colectiv mare de pacienți.

Am observat starea activității BAT a pacienților la momentul primei examinări PET/CT și la examinările ulterioare. La pacienții fără activitate BAT inițială și debut nou al activității BAT la o examinare ulterioară, am observat detalii despre terapia interimară legată de boală (inclusiv agenți chimioterapeutici sau imunosupresori specifici) între ultima examinare fără activitate BAT și prima examinare cu activitate BAT, pentru a analiza asocierea terapiei cu activitatea BAT. La pacienții fără activitate BAT la toate examinările, am remarcat terapia între primul și al doilea examen PET/CT ca control. Pentru starea activității bolii, am clasificat o boală ca activă, dacă s-a efectuat o terapie legată de boală între examinările PET; altfel a fost clasificată ca boală inactivă. Luni ale datelor tuturor examinărilor PET/CT au fost notate pentru evaluarea posibilelor schimbări sezoniere ale activității BAT.

analize statistice

Am folosit teste non-parametrice, deoarece datele nu au fost distribuite în mod normal. Am evaluat diferențele dintre activitatea BAT între sexe, lunile de date ale examinării, activitatea bolii, starea terapiei anterioare, grupurile de boală și strategia terapiei, precum și agenții citostatici utilizând testul Chi pătrat în cazul eșantioanelor mari și folosind testul exact Fisher în cazul eșantioane mici. Diferențele activității BAT în funcție de vârstă și indicele de masă corporală la a doua examinare PET/CT, precum și diferențele dintre indicii de masă corporală între examinări și dependența activității BAT au fost testate cu testul Wilcoxon. Am stabilit nivelul de semnificație la valoarea p

Rezultate

Pacienți

Activitate primară BAT

Un total de 30 de pacienți (4,3%) au prezentat activitate BAT la prima examinare PET/CT. În acest moment, femeile au prezentat mai des activitate BAT decât bărbații (8,8% față de 1,7%, p Tabelul 1 Numărul de pacienți tratați și asocierea agenților chimioterapeutici și imunosupresori cu activitate BAT secundară.

Activitate secundară BAT în diferite grupuri de boli

Toți pacienții cu cancer cu tumori primare sau ginecologice necunoscute, tumori cu celule germinale, tumori ale abdomenului superior și boli inflamatorii au rămas într-un statut fără activitate BAT. Pacienții cu limfom au prezentat activitate BAT semnificativ mai des decât pacienții cu cancer pulmonar și tumori gastro-intestinale. Activitatea BAT nu a diferit semnificativ între celelalte grupuri de boli. Caracteristicile pacienților din diferitele grupuri de boli sunt prezentate în Tabelul 2. Afilierea la un anumit grup de boli nu a fost un factor independent pentru debutul nou al activității BAT în analiza de regresie multiplă.

Sexul, activitatea bolii și regimul de terapie nu au fost asociate cu activitatea BAT în niciunul dintre grupurile de boală (p = 0.11-1.00). În timp ce vârsta diferită, indicele de masă corporală și agenții terapeutici specifici nu s-au asociat cu activitatea BAT în cele mai multe grupuri de boli, acestea au fost corelate cu activitatea BAT la pacienții cu limfom (n = 135). În detaliu, pacienții cu limfom cu vârstă mai mică (p Tabelul 3 Incidența activității secundare BAT în corelație cu terapia la pacienții cu limfom și leucemie.

Discuţie

BAT este potențial un factor de protecție împotriva obezității, iar identificarea agenților care influențează activitatea BAT ar putea permite dezvoltarea de noi terapii împotriva obezității. Am evaluat asocierea activității BAT cu diferite boli primare, precum și diferite terapii chimioterapeutice și imunosupresoare într-o cohortă mare de pacienți retrospectivi. Avantajul abordării noastre este că permite screening-ul unui grup relativ mare de pacienți pentru activatorii BAT în termoneutru și, prin urmare, în condiții „din lumea reală”.

Din 53 de agenți chimioterapeutici și imunosupresori diferiți în studiul nostru, administrarea agentului citostatic citarabină a fost semnificativ asociată cu o activitate BAT crescută. Aceasta este o descoperire nouă. Pacienții cărora li s-a administrat citarabină au prezentat un nou debut al activității BAT în 35% din cazuri, comparativ cu 4,8% din restul pacienților. Citarabina (sinonime ARA-C, citozină arabinosidă) este un antimetabolit în sinteza ADN și inhibă funcția ADN polimerazei 22,23,24. Are efecte citotoxice, antivirale și imunosupresoare 22,23,25,26. Cytarabina este utilizată pentru tratamentul unui spectru larg de limfoame și leucemii, inclusiv leucemie mielotică acută, limfom cu celule de acoperire (B-NHL) și alte limfoame agresive recurente, precum și leucemie limfatică acută și limfom Burkitt (B-NHL) 22 . În studiul nostru, citarabina a fost identificată ca o variabilă independentă pentru activitatea BAT emergentă. Cu excepția vârstei, toți ceilalți parametri studiați, și anume sexul, activitatea bolii și strategia terapiei, nu au fost asociate cu activitatea BAT la pacienții cu limfom.

În ceea ce privește efectul diferitelor strategii terapeutice asupra activității BAT, Steinberg și colab. a descris chimioterapia ca un posibil inhibitor al BAT într-o analiză retrospectivă amplă cu diferite boli 7. Dimpotrivă, studiul nostru nu a dezvăluit niciun efect al diferitelor scheme de terapie asupra activității BAT. Cu toate acestea, o comparație între studii este dificilă, deoarece Steinberg și colab. nu au specificat în detaliu bolile și agenții terapeutici ai colectivului lor de pacienți și, prin urmare, ar putea diferi de studiul nostru.

În ceea ce privește impactul diferitelor boli primare asupra activității BAT, am constatat o prevalență ridicată a activității BAT la pacienții cu sarcom, care, totuși, poate fi explicată de vârsta tânără a acestor pacienți. Studiile anterioare au raportat că pacienții cu cancer de sân au avut o prevalență mai mare de BAT activă 7,45,46. Acest lucru se reflectă cel puțin parțial în rezultatele noastre. Am constatat că pacienții cu cancer de sân și tumori ginecologice au avut o prevalență relativ mare a activității BAT. Deși, afilierea la orice boală primară nu a fost un factor independent pentru activitatea BAT în analiza multivariată în studiul nostru, prin urmare nu putem confirma un efect al vreunei boli asupra activității BAT. Punctele de timp ale examinărilor PET/CT au fost variabile în cursul bolilor pe baza indicației clinice legate de boală, iar punctele de timp ale activității BAT ar fi putut fi ratate, prin urmare, efectul bolilor specifice asupra activității BAT nu poate fi temeinic analizate într-un studiu ca al nostru. A fost raportat un efect negativ al chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân asupra activității BAT, dar nu a fost confirmat la numărul mic de pacienți cu cancer de sân din studiul nostru 7.47 .

Studiile anterioare au raportat asocieri între activitatea BAT și cașexia indusă de tumoră sau legată de terapie 48. Pe baza datelor noastre, nu am găsit o scădere în greutate mai mare la pacienții cu debut nou al activității BAT, totuși nu a existat o pierdere medie în greutate relevantă în colectivul nostru de pacienți. O asociere a activității BAT cu temperatura exterioară și sezonul concomitent este bine documentată 3,6,7,8,49. Datele noastre nu au arătat diferențe semnificative ale activității BAT între examinările efectuate în lunile de vară și de iarnă. Acest lucru se datorează, probabil, aerului condiționat în camerele noastre de așteptare și examinare, cu temperaturi standardizate care echilibrează diferite temperaturi exterioare.

În concluzie, activitatea bolii, tipul bolii oncologice sau imunologice și strategia de terapie nu au influențat activitatea BAT. Cu toate acestea, dintr-un număr mare de agenți terapeutici investigați, citarabina sa dovedit a fi un factor independent asociat cu activitatea BAT crescută în acest studiu de screening. Interconectările sale cu calea AMPK și posibila utilitate pentru terapia anti-obezitate prin îmbunătățirea activității BAT ar putea fi un subiect de cercetare ulterioară. Sunt necesare și studii suplimentare pentru steroizi, alcaloizi de vinca și doxorubicină și posibila lor legătură cu activitatea BAT.

Disponibilitatea datelor

Seturile de date generate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.