Yichen Wang

un Departament de Farmacologie Moleculară, Colegiul de Medicină Albert Einstein, Centrul de Cercetare și Formare în Diabet, Bronx, New York, SUA

mecanisme

Jeffrey E. Pessin

un Departament de Farmacologie Moleculară, Colegiul de Medicină Albert Einstein, Centrul de Cercetare și Formare în Diabet, Bronx, New York, SUA

b Departamentul de Medicină, Colegiul de Medicină Albert Einstein, Centrul de Cercetare și Formare în Diabet, Bronx, New York, SUA

Abstract

Scopul revizuirii

Există o varietate de afecțiuni fiziopatologice despre care se știe că induc atrofia mușchilor scheletici. Cu toate acestea, pierderea musculară poate apărea prin mai multe căi de semnalizare distincte, cu sensibilitate diferențială între subtipurile selective de fibre musculare scheletice. Această revizuire rezumă unele dintre mecanismele moleculare de bază responsabile de reglarea masei musculare specifice fibrelor.

Descoperiri recente

Receptorul activat cu proliferator peroxisom gamma coactivator 1-alfa protejează fibrele oxidative cu contracție lentă de atrofiile musculare induse de denervare/imobilizare (dezutilizare). Atrofiile musculare legate de nutrienți, cum ar fi cele induse de cașexie de cancer, sepsis, insuficiență cardiacă cronică sau diabet, sunt în mare parte limitate la fibrele glicolitice cu contracție rapidă, dintre care mecanismul de bază este de obicei legat de anomalia degradării proteinelor, inclusiv proteasomal și căi lizozomale. În schimb, activarea factorului nuclear kappaB pare să aibă o funcție dublă, inducând atât atrofia fibrelor cu contracție rapidă, cât și degenerarea fibrelor cu contracție lentă.

rezumat

Fibrele glicolitice cu răsucire rapidă sunt mai vulnerabile decât fibrele oxidative cu răsucire lentă într-o varietate de condiții atrofice legate de semnalizarea transducției familiei Forkhead box O, inhibarea autofagiei, transformarea familiei factorului de creștere beta și factorul nuclear-kappaB. Rezistența fibrelor oxidative poate rezulta din protecția receptorului activat de proliferator peroxizom gamma coactivator 1-alfa.

INTRODUCERE

La mamifere, mușchii scheletici reprezintă mai mult de 40% din masa unui individ dat și oferă funcții critice în metabolism, cheltuirea energiei, forța fizică și activitatea locomotorie. Mușchiul scheletic este compus din subtipuri distincte de fibre musculare definite de izoformele lanțului greu miozină (MyHC) și de activitatea metabolică. Fibrele musculare scheletice sunt caracterizate ca un tip de fibre cu contracție lentă (tip I) și trei tipuri de fibre cu contracție rapidă (tip IIa, tip IIx/d și tip IIb), dintre care fibrele de tip I și tip IIa sunt oxidante, întrucât fibrele de tip IIx și de tip IIb sunt în primul rând glicolitice, deși specificațiile tipului de fibre variază între specii (pentru revizuire a se vedea [1▪▪]).

tabelul 1

Specificitatea fibrelor mouse-ului

Tip IT Tip II
Tipul IIaTipul IIx/dTipul IIb
Culoareroșuroșualbalb
Isoforma MyHCMyHCIMyHCIIaMyHCIIx/dMyHCIIb
Viteza contractilăÎncetRapidRapidRapid
Rezistent la obosealăÎnaltÎnaltScăzutScăzut
MetabolismOxidantOxidantGlicoliticGlicolitic
Activitatea SDHÎnaltÎnaltScăzutScăzut
Conținutul de mitocondrie și mioglobină; Activitatea CSÎnaltÎnaltScăzutScăzut
Activitatea ATPaseScăzutScăzutÎnaltÎnalt
CK mitocondrial (miCK) și H-LDHÎnaltÎnaltScăzutScăzut
M-CK; M-LDHScăzutScăzutÎnaltÎnalt

CK, creatin kinază; CS, citrat sintază; LDH, lactat dehidrogenază; SDH, succinat dehidrogenază.

RECEPTOR ACTIVAT PROLIFERATOR PEROXIZOM-γ COACTIVATOR-1

Receptorul-γ coactivator-1 (PGC1α) activat cu proliferator de peroxizom este un factor bine descris necesar pentru biogeneza mitocondrială, metabolismul oxidativ și formarea de fibre cu contracție lentă [6▪▪, 9▪, 10▪]. PGC1α reglează sinergic formarea de fibre oxidative de tip I sinergic cu calea calcineurină/factorul nuclear al celulelor T activate (NFAT), aceasta din urmă servind ca o cale esențială în menținerea fenotipului fibrei oxidative cu fibre cu contracție lentă [11,12].

FORKHEAD BOX O FAMILY

Factorii de transcripție a cutiei O (FoxO) mediază homeostazia nutritivă și metabolică prin executarea semnalelor de la AKT (cunoscută și sub numele de protein kinază B, PKB), protein kinază activată AMP, kinază N-terminală c-Jun, p38 și p300 [7] ▪▪]. Activitatea FoxO1 și FoxO3 depinde de localizarea nucleară și reglează negativ reglarea masei musculare scheletice prin sisteme ubiquitin/proteazom și autofagie/lizozom [7▪▪, 18]. Expresia lor este reglată în condiții catabolice fiziopatologice, cum ar fi denervarea/imobilizarea, postul, septicemia și cașexia cancerului, în timp ce inhibată de antrenamentul de rezistență [19,20,21▪].

Atrofia musculară legată de FoxO1 afectează în primul rând fibrele cu contracție rapidă. Preferința de fibre de tip II a FoxO1 poate proveni din reglarea proteinei 1 a mușchilor RING-deget (MuRF1) [21▪], deoarece MuRF1 este îmbogățit și indus în principal după denervare în fibrele de tip II, iar atrofia musculară este redusă în eliminarea MuRF1 șoareci [22]. Cu toate acestea, există opinii contradictorii despre controlul specific al tipului de fibre al FoxO1 [23,24]. Antrenamentul de anduranță scade activitatea transcripțională FoxO1 cu o tranziție rapidă-lentă a fibrelor care provoacă o consecință a expresiei genelor mai oxidative, cum ar fi TnI lent și mioglobina [23]. Șoarecii transgenici FoxO1 specifici musculare au o atrofie musculară mai dramatică în fibrele de tip I decât în ​​fibrele de tip II [25]. Acest lucru se poate datora degradării proteice structurale musculare de tip I îmbunătățită prin degradarea lizozomală mediată de FoxO1 mediată de catepsina L [25] și inhibarea căii calcineurină/NFAT [23]. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica specificitatea fibrelor atrofiei induse de FoxO1.

FoxO3 participă la degradarea proteinelor, în primul rând într-o cale macroautofagie-lizozomală [26▪]. Până în prezent, puține rapoarte se concentrează pe reglarea specifică a fibrelor FoxO3, dar FoxO3 poate regla atrofia fibrelor glicolitice mai mult decât fibrele oxidative, deoarece PGC1α poate suprima expresia atroginei indusă de FoxO3, iar PGC1α este mult mai abundentă în fibrele oxidative [14]. Rolul aparent al PGC1α la niveluri ridicate de expresie, care inhibă FoxO și induce atrofia mușchilor scheletici, spre deosebire de activarea FoxO, care induce și pierderea mușchilor scheletici, subliniază un paradox important, dar slab înțeles, prin faptul că manipulările genetice care au ca rezultat fie macroautofagia îmbunătățită, fie inhibarea macroautofagia are ca rezultat atât atrofia musculară scheletică similară, cât și irosirea fenotipurilor.

REGULAREA MACROAUTOFAGIEI

Macroautofagia (în continuare autofagia) este un mecanism de supraviețuire a celulelor care degradează organele sechestrate și proteinele de lungă durată prin lizozom [6▪▪]. În mușchiul normal, dietele cu conținut scăzut de proteine ​​reglează autofagia care duce la pierderea masei musculare cel puțin parțial prin degradare lizozomală [27]. În mod curios, în alte circumstanțe scăderea autofagiei poate duce, de asemenea, la atrofia musculară. De exemplu, șoarecii cu deficiență de Col6a1 prezintă un flux de autofagie redus și pierderea mușchilor, iar în acest model animal reactivarea autofagiei este de protecție împotriva pierderii de masă musculară [28].

Reglarea integrativă a inițierii autofagiei, selectarea mărfurilor, traficul și fuziunea lizozomilor este un proces foarte complex și cititorii sunt menționați la mai multe recenzii cu privire la acest subiect [6▪▪, 29]. Ștergerea mușchilor scheletici a unei gene esențiale pentru autofagie, Atg7, a dus la atrofia musculară concomitentă cu expresia crescută a atroginelor [30]. Deoarece autofagia este considerată un sistem celular de degradare major, s-ar fi prezis că inhibarea genetică a autofagiei ar duce la hipertrofie musculară și nu la fenotipul de atrofie/risipire contraintuitiv observat, evidențiind din nou cerința funcției de autofagie în homeostazia musculară normală. Deși specificitatea de tip fibră nu a fost examinată la șoarecii knockout ATG7, analiza șoarecilor knockout ATG5 specifici musculari demonstrează, de asemenea, o autofagie redusă care prezintă selectiv un fenotip de atrofie în principal în fibrele glicolitice cu contracție rapidă [31].

FAMILIA BETA A FACTORULUI DE CREȘTERE TRANSFORMATOR

Transducția de semnalizare a superfamiliei transformatoare a factorului de creștere beta (TGFβ) este executată de componentele liganzilor, receptorilor și mediatorilor intracelulari, iar cititorii se pot referi la recenzii pentru mai multe detalii despre TGFβ1, miostatină și activine [6▪▪ 34,35 ▪ ].

Tratamentul postnatal al șoarecilor de tip sălbatic cu TGFβ1 a dus la scăderea ariei secțiunii transversale a fibrelor extensor digitorum longus (EDL) tip II, care a fost corelată cu expresia crescută a atroginei 1 sugerând un rol potențial pentru semnalizarea TGFβ1 în atrofia musculară [36]. În acest sens, sindromul Marfan (MFS) este o boală sistemică autosomală dominantă cauzată de o mutație a genei FBN1 care codifică fibrilina-1, o proteină a țesutului conjunctiv care se leagă în mod normal la TGFβ1 [37▪]. În plus, a fost observată o semnalizare îmbunătățită TGFβ1 la șoarecii cu deficit de distofină și inhibarea semnalizării TFGβ îmbunătățește miopatiile asociate cu distrofia musculară congenitală [38].

FACTOR NUCLEAR PATB CALEA

Reglarea factorului nuclear κB (NF-κB) a atrofiei musculare este executată predominant prin promovarea degradării mediată de proteazomi [45]. Activarea NF-κB a fost detectată atât în ​​condiții atrofice fiziologice, cât și patologice, cum ar fi denervarea, descărcarea, îmbătrânirea, cancerul, sepsisul, diabetul și care atrofia poate fi inversată prin inhibarea farmacologică sau genetică a NF-κB [46▪].

Examinarea atentă a literaturii musculare scheletice NF-κB sugerează că fibrele rapide sunt afectate în mod predominant. De exemplu, supraexprimarea kinazei κB musculare specifice β duce la scăderea severă a greutății musculare și a secțiunii transversale a fibrelor în mușchii rapide cu fibre dominante, dar nu și a mușchiului soleus [45]. Această atrofie se datorează în mare măsură degradării mediate de proteazomi prin inducerea MuRF1, iar încrucișarea cu șoarecii knockout MuRF1 (MuRF1 -/-) poate bloca acest efect [45]. Dezutilizarea/imobilizarea duce la intoleranță la oboseală și o intensitate mai mare de atrofie în fibrele rapide decât fibrele lente, proces care este însoțit de activarea NF-κB [47], iar eliminarea NF-κB (șoarecii NFkB -/-) inhibă atrofia musculară în fibrele rapide mai robust decât în ​​fibrele lente [47].

CONCLUZIE

În general, atrofia musculară scheletică legată de dezutilizare, care apare de obicei în timpul denervării, imobilizarea este în primul rând legată de fibre oxidative, în timp ce atrofia legată de nutrienți, cum ar fi cancerul/cașexia îmbătrânirii, sepsisul și diabetul sunt mai îndreptate către irosirea fibrelor glicolitice. La nivel molecular, atrofia specifică fibrelor pare să fie atribuită diferitelor căi de semnalizare și cele mai multe dintre ele sunt relevante pentru anomalia degradării proteinelor (Fig. 1 și Tabelul 2). PGC1α protejează fibrele oxidative cu mișcare lentă de atrofie. Dimpotrivă, familia FoxO, familia TGFβ, inhibarea autofagiei și semnalizarea NF-κB tind să afecteze în primul rând fibrele glicolitice cu contracție rapidă, deși specificitatea acestor semnale este încă în dezbatere. Sunt necesare studii suplimentare pentru a distinge molecular evenimentele relative de semnalizare și mecanismele de contabilitate pentru atrofia mușchilor scheletici în general și în mod specific evenimentele care țin cont de tipul de fibre selectiv. Înțelegerea acestor probleme detaliate va oferi o perspectivă importantă în dezvoltarea abordărilor terapeutice care pot fi utilizate pentru a preveni atrofia mușchilor scheletici în condiții degenerative specifice.