1 Endocrinologie academică, diabet și metabolism, Hull York Medical School, Michael White Diabetes Center, 220-236 Analby Road, Hull Royal Infirmary, Hull HU3 2JZ, Marea Britanie

sindromul

Abstract

Sindromul ovarului polichistic (SOP) este o tulburare endocrină frecventă la femeile din grupa de vârstă reproductivă și este asociată cu un risc cardiovascular mai mare. Obezitatea, în principal adipozitatea viscerală, este predominantă la pacienții cu SOP. Obezitatea este asociată cu inflamație de grad scăzut și citokine inflamatorii crescute, ambele fiind descrise și la pacienții cu SOP. În această lucrare, au fost discutate relațiile potențiale dintre distribuția grăsimilor, disfuncția adipocitelor și modificarea markerilor inflamatori la pacienții cu SOP.

1. Obezitate în sindromul ovarului polichistic (SOP)

PCOS este una dintre cele mai frecvente tulburări endocrine la femeile de vârstă reproductivă, cu o prevalență de 5% -7% [1-3]. PCOS este asociat cu o gamă largă de sechele adverse, inclusiv hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistență la insulină, hiperandrogenemie, diabetul gestațional și de tip 2, care cresc în cele din urmă riscul morbidității cardiovasculare [4-12]. Obezitatea este prezentă în grade diferite la femeile cu SOP și este asociată cu hiperandrogenemie și rezistență la insulină [13].

2. Mediatori inflamatori în obezitate

Obezitatea este asociată cu o stare de inflamație sistemică cronică manifestată prin creșterea nivelului seric al citokinelor inflamatorii, precum și prin modificări ale frecvenței și funcției limfocitelor din sângele periferic [14-16]. Aceste modificări sunt prezente nu numai la nivelul țesuturilor, ci și în paturile adipoase, hepatice și în alte țesuturi [17, 18]. Acest proces inflamator ar putea fi cauza principală a comorbidităților legate de obezitate, inclusiv ateroscleroza, diabetul și steatohepatoza [19-23].

Inflamația legată de obezitate este adesea considerată o tulburare a imunității înnăscute. Cu toate acestea, există o diafragmă semnificativă între sistemele imune înnăscute și adaptive și, într-adevăr, tulburări ale imunității înnăscute și adaptive au fost implicate în inflamația legată de obezitate [17, 24, 25].

Inflamația nu este doar un răspuns acut la traume sau infecții, ci este și un răspuns la procesele în curs de schimbare a celulelor asociate cu îmbătrânirea [26]. În acest sens, răspunsul inflamator reglează procesele fundamentale intrinseci ale homeostaziei celulare, inclusiv proliferarea, necroza și apoptoza. În conformitate cu sarcina de reglare a fluctuației țesuturilor, răspunsurile inflamatorii sunt declanșate nu numai de stimuli exogeni, ci și de stimuli endogeni, cum ar fi produsele secundare ale necrozei celulare și apoptozei. De exemplu, acizii grași liberi, ale căror niveluri sistemice sunt crescute în obezitate, sunt liganzi primari pentru receptorii de tip Toll, regulatori centrali ai răspunsului imun înnăscut [27, 28]. Acizii grași liberi și receptorii de tip Toll acționează, prin urmare, ca o legătură directă între sistemele care reglează obezitatea și inflamația.

La nivel molecular, căile de semnalizare intracelulară care guvernează inflamația și homeostazia glucozei demonstrează o diafragmă semnificativă și au mai mulți mediatori de semnalizare. La nivel celular, adipocitele și macrofagele sunt strâns legate și probabil au evoluat dintr-o celulă precursoră primordială comună [29], dovezi suplimentare ale evoluției paralele a inflamației și a sistemelor metabolice.

3. Inflamarea și rezistența la insulină în sindromul ovarului polichistic

Aproximativ 60% -70% dintre pacienții cu PCOS sunt obezi [30], cu un model central de distribuție a grăsimii corporale descris ca obezitate viscerală, care este bine cunoscut ca fiind puternic asociat cu rezistența la insulină. Cu toate acestea, pacienții cu PCOS au dovezi de rezistență la insulină independent de obezitate [31-33]. Sensibilitatea la insulină a scăzut cu 35% -40% la femeile cu PCOS, independent de obezitate, o scădere similară în magnitudine cu cea observată în T2DM mellitus [34]; cu toate acestea, orice grad de obezitate afectează în continuare acțiunea insulinei. Aproximativ 50% -70% dintre toate femeile cu SOP au un anumit grad de rezistență la insulină [35]. Acum este evident că PCOS are consecințe metabolice majore legate de rezistența la insulină. Rezistența la insulină este asociată cu un risc crescut pentru mai multe tulburări, inclusiv diabet de tip 2, hipertensiune arterială, dislipidemie (colesterol lipoproteic cu densitate ridicată scăzut și trigliceride ridicate), inhibitor crescut al activatorului plasminogen tip 1 (PAI-1), endotelină-1 crescută, endotelială disfuncție și boli de inimă.

Datele au demonstrat o relație corelativă, precum și cauzală, între rezistența la insulină și inflamație [36]. Inflamarea subclinică și rezistența la insulină sunt predictori importanți ai bolilor cardiovasculare [37]. Mai mult, în lumina rolului rezistenței la insulină în SOP și a riscului cardiovascular crescut al femeilor afectate, a fost demonstrată o relație între inflamație și caracteristicile hormon-metabolice ale femeilor cu SOP [38].

Conform criteriilor consensuale de la Rotterdam utilizate în mod obișnuit în practica clinică, două dintre următoarele trei trebuie îndeplinite pentru diagnosticarea SOP: ovare polichistice (12 sau mai mulți foliculi în fiecare ovar, fiecare folicul având un diametru de 2-9 mm și/sau un volum ovarian

10 ml, un ovar polichistic este suficient pentru diagnostic), oligo-/anovulație; diagnosticat clinic ca oligo-/amenoree (cicluri menstruale mai lungi de 35 de zile sau mai puțin de 10 menstruații pe an) și hiperandrogenism (clinic sau biochimic) [39]. În acest consens, rezistența la insulină, sindromul metabolic și obezitatea nu sunt incluse în criteriile de diagnostic pentru identificarea SOP. Cu toate acestea, este posibil ca unele fenotipuri ale SOP (de exemplu, cele caracterizate prin ovare polichistice și oligo-menoree conform criteriilor consensului de la Rotterdam) să reflecte pur și simplu producția anormală de androgeni și/sau LH fără a avea implicații metabolice.

S-a raportat că femeile cu PCOS au crescut semnificativ concentrațiile de proteină hs-C-reactivă (hs-CRP) [40], sugerând CRP un marker al inflamației de grad scăzut, ca predictor al bolilor coronariene și al evenimentelor cardiovasculare din SOP. este, de asemenea, independent legat de rezistența la insulină. S-a constatat că numărul leucocitelor este semnificativ mai mare la femeile cu SOP, comparativ cu femeile sănătoase, deși nu s-a găsit niciun caz de leucocitoză în niciunul dintre grupuri [38]. În ceea ce privește diferențialul leucocitar, s-au observat creșteri semnificative ale limfocitelor și monocitelor la femeile cu SOP comparativ cu martorii, ceea ce s-ar fi putut aștepta considerând că acestea joacă un rol cheie în mecanismul fiziopatologic al aterosclerozei [38]. S-a recunoscut că inflamația joacă un rol central atât în ​​inițierea, cât și în progresia procesului aterosclerotic; prin urmare, un număr crescut de leucocite ar trebui să fie direct asociat cu o incidență crescută a bolilor coronariene, a unui accident vascular cerebral ischemic și a mortalității prin boli cardiovasculare [41].

La pacienții cu PCOS, nivelurile circulante ale factorului de necroză tumorală

(TNF), interleukina (IL) -6, hs-CRP, precum și numărul de sânge alb (WBC) și numărul de neutrofile s-au dovedit a fi crescute în comparație cu controalele potrivite cu vârsta și/indicele de masă corporală (IMC) [ 40, 42, 43]. În contrast, s-a arătat că obezitatea și nu starea PCOS în sine, a fost un factor determinant major al markerilor inflamatori circulanți TNF

receptor solubil de tip 2 TNF, IL-6 și hs-CRP [44, 45]. Creșterea atât a inflamației cronice de grad scăzut, cât și a rezistenței la insulină la femeile cu PCOS este asociată cu un exces crescut de grăsime centrală, mai degrabă decât cu statusul PCOS [46]. Mai mult, TNF este supraexprimat în țesutul adipos [47] și induce rezistența la insulină prin efecte acute și cronice asupra țesuturilor sensibile la insulină. Sursa excesului de TNF circulant α în PCOS este probabil să fie țesut adipos la obezi, dar rămâne necunoscut la femeile slabe cu tulburare. Cu toate acestea, creșterea obezității viscerale ar putea fi o sursă de exces de TNF la femeile slabe cu SOP.

O altă citokină proinflamatorie este IL-18, care a fost raportată a fi crescută în SOP [48]. IL-18 induce producția de TNF care promovează sinteza IL-6, care este, de asemenea, considerat un puternic marker de risc pentru bolile cardiovasculare [49]. Colectiv, constatările de mai sus indică faptul că inflamația cronică de grad scăzut ar putea fi un mecanism nou care să contribuie la creșterea riscului de boli coronariene în SOP.

Au fost detectați abundenți receptori de leptină în granula ovariană și celulele theca [60]; în plus, tratamentul cu leptină al acestor celule in vitro a determinat o reducere semnificativă a producției lor de steroizi [61]. Este posibil ca leptina să aibă un efect dublu asupra reproducerii și că locul principal de acțiune diferă în funcție de nivelurile circulante [62]. Rapoartele inițiale au sugerat că o proporție substanțială a femeilor cu SOP au niveluri de leptină mai mari decât se aștepta pentru IMC [63]. Cu toate acestea, studiile ulterioare au furnizat dovezi că nivelurile de leptină circulante sunt pe deplin explicate de gradul de adipozitate și de IMC în comparație cu subiecții martori potriviți [64-67]. Pe de altă parte, s-a raportat, de asemenea, că, pentru orice greutate corporală dată, concentrațiile circulante de leptină sunt mai mici la femeile cu SOP decât cele fără, sugerând că recunoașterea neuroendocrină a obezității poate fi afectată la astfel de femei [68].

Hiperinsulinemia singură nu este probabil suficientă pentru a explica disfuncția adipocitelor la femeile cu greutate normală cu SOP. Teoretic, femeile cu greutate normală și supraponderale cu SOP pot avea un anumit grad de obezitate viscerală care este insuficientă pentru a efectua o creștere a greutății corporale în sine, dar care poate fi suficientă pentru a determina producția crescută a unor adipokine [55]. Pe de altă parte, obezitatea viscerală și hiperinsulinemia sunt în general strict legate și este dificil să separi cele două fenomene.

S-a demonstrat că pacienții cu greutate normală cu SOP au o acumulare mai mare de grăsime în depozit visceral [69] și grăsime subcutanată mai mică în zona gluteofemorală [70]. Deși sunt necesare experiențe mai mari și studii privind corelația dintre distribuția grăsimilor și produsele adipoase la femeile cu greutate normală și supraponderale cu PCOS, datele disponibile sugerează că la acești pacienți, creșterea grăsimii abdominale participă la creșterea riscului cardiovascular. Desigur, rezistența la insulină este legată de creșterea grăsimii viscerale și poate contribui la disfuncția adipocitară a femeilor cu greutate normală cu PCOS.

În concluzie, pacienții cu PCOS prezintă acumularea excesivă de grăsimi în depozitele viscerale și joacă un rol important în boala lor cardiovasculară crescută. Această distribuție modificată a grăsimii este prezentă nu numai la obezi, ci și la pacienții cu greutate normală cu SOP. Distribuția modificată a grăsimilor și disfuncția adipocitelor, împreună cu inflamația cronică cu grad scăzut, ar putea fi un mecanism nou care să contribuie la creșterea riscului cardiovascular în SOP.

Referințe