Abstract

fundal

Să exploreze modelele de alterare structurală a creierului la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) cu niveluri diferite de afectare a funcției pulmonare și asocierile acestor modele cu deficite funcționale cognitive folosind morfometrie bazată pe voxel (VBM) și statistici spațiale bazate pe tract (TBSS) analize bazate pe RMN structural de înaltă rezoluție și imagistică tensorică de difuzie (DTI).

Metode

Un total de 115 participanți cu mâna dreaptă (26 pacienți cu BPOC severă, 29 moderată și 29 ușoară și un grup de comparație de 31 de persoane fără BPOC) au finalizat testele funcției cognitive (Montreal Cognitive Assessment [MoCA]) și a funcției pulmonare (volum expirator forțat în 1 s [FEV1]) și a fost supus scanării RMN. Analizele VBM și TBSS au fost utilizate pentru a identifica modificările densității substanței gri (GMD) și integrității substanței albe (WM) la pacienții cu BPOC. În plus, s-au efectuat analize de corelație între aceste modificări ale parametrilor imagistici și deficiențele funcționale cognitive și pulmonare.

Rezultate

Nu a existat nicio diferență semnificativă în structura creierului între grupurile de comparație și pacienții cu BPOC ușoară. Pacienții cu BPOC moderată au avut atrofie a girusului frontal mediu stâng și a părții operculare drepte/a părții triunghiulare a girusului frontal inferior, iar modificările WM au fost prezente în principal în coroana radiată superioară și posterioară, corpul calos și cingulul. Pacienții cu BPOC severă au prezentat cele mai extinse modificări ale GMD și WM. Unele modificări ale substanței cenușii (GM) și WM au fost corelate cu scorurile MoCA și FEV1.

Concluzii

Aceste descoperiri sugerează că pacienții cu BPOC prezintă afectări structurale progresive atât în ​​GM, cât și în WM, împreună cu niveluri afectate ale funcției pulmonare, subliniind importanța intervențiilor clinice timpurii.

fundal

Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) este un sindrom de restricție cronică progresivă a fluxului de aer care este adesea însoțit de o varietate de complicații extrapulmonare. Disfuncția sistemului nervos central este o astfel de complicație extrapulmonară [1]. Dag și colab. [2] și López-Torres și colab. [3] au arătat că funcția cognitivă este redusă la pacienții cu BPOC; Yin și colab. [4] a constatat că afectarea cognitivă la pacienții cu BPOC nu diferă semnificativ în funcție de sex, regiune, nivel educațional, starea de fumat sau consumul de alcool. Mecanismul afectării cognitive legate de BPOC poate fi asociat cu afectarea neurologică indusă de hipoxie [5], obstrucția căilor respiratorii (măsurată prin volumul expirator forțat în 1 s [FEV1]) [6] și mediatori inflamatori [7, 8]. Cu toate acestea, studiile pe această temă au sugerat doar o asociere, mai degrabă decât o legătură cauzală [9]; mecanismele patologiei creierului și ale afectării cognitive sunt susceptibile de a fi complexe și multifactoriale [10] și nu sunt bine înțelese.

Până în prezent, studiile de neuroimagistică au descoperit modificări ale structurii creierului, metabolismului și funcției la pacienții cu BPOC. Ortapamuk și colab. [11] a constatat că perfuzia fluxului sanguin în lobii frontali și parietali ai pacienților cu BPOC a fost semnificativ redusă la SPECT. Studiile anterioare au arătat că sarcina și stările de repaus ale rețelelor prefrontale ale pacienților cu BPOC pot fi determinate prin studii de rezonanță magnetică funcțională (RMN) și s-a constatat activarea anormală a mai multor regiuni cerebrale [12, 13]. Zhang și colab. a constatat că substanța cenușie (GM) a pacienților cu BPOC variază în multe regiuni ale creierului, cum ar fi sistemul limbic și cel paralimbic [14]. În plus, leziunea difuză a fost găsită la substanța albă (WM) la pacienții cu BPOC stabilă [15].

Studiile neuroanatomice anterioare la pacienții cu BPOC s-au bazat în principal pe clasificarea saturației de oxigen [16]. Severitatea bolii a fost stratificată prin saturația de oxigen, dimensiunea eșantionului a fost relativ mică, iar gama de daune în WM a fost reflectată doar de valoarea anizotropiei fracționate (FA), care nu este suficient de cuprinzătoare [15], introducând astfel o prejudecată în rezultatele. Ghidurile inițiativei globale pentru boli pulmonare obstructive cronice (GOLD) recomandă clasificarea severității BPOC pe baza funcției pulmonare (măsurată prin FEV1) [17], mai degrabă decât a saturației de oxigen. În studiul de față, am folosit o dimensiune a eșantionului mai mare decât studiile anterioare și am împărțit pacienții în mai multe subgrupuri pe baza funcției pulmonare. Scopul acestui studiu a fost explorarea tiparelor de alterare structurală a creierului la pacienții cu BPOC cu niveluri diferite de afectare a funcției pulmonare și asocierile acestor tipare cu deficite de funcție cognitivă. Am emis ipoteza că pacienții cu BPOC ar prezenta diferite grade de deficiențe structurale atât în ​​GM, cât și în WM în funcție de nivelurile funcției pulmonare și că aceste deficiențe structurale ar fi corelate cu deficite funcționale cognitive.

Metode

Subiecte

Un total de 115 persoane cu mâna dreaptă (26 pacienți cu BPOC severă, 29 moderată și 29 ușoară și un grup de comparație de 31 de persoane fără BPOC) au participat la studiu. Grupul de comparație a fost alcătuit în totalitate din voluntari din comunitate, iar pacienții cu BPOC au fost recrutați din Clinica pulmonară și din secția de internare a primului spital afiliat din Anhui Medical University din martie 2013 până în decembrie 2016. BPOC a fost diagnosticată și clasificată în funcție de GOLD 2013 liniile directoare [17]. Criteriile de excludere au fost următoarele: (1) alte boli pulmonare; (2) comorbidități, cum ar fi complicații vasculare ale diabetului, insuficiență hepatică, boli cardiovasculare, boli neurologice, tumori maligne, apnee obstructivă în somn sau alte boli cunoscute că afectează cunoașterea; (3) 80 mmHg; hipoxia ușoară a fost definită ca 60 mmHg

94%; hipoxia ușoară a fost definită ca 90% ≤ SaO2 ≤ 94% [19].

Pacienții au fost supuși unui test standardizat al funcției pulmonare utilizând un dispozitiv spirometru uscat în decurs de 24 de ore înainte de scanarea RM (Erich Jaeger GmbH, Hoechberg, Germania), la 15 minute după inhalarea a 400 μg de salbutamol (Ventolin; GlaxoSmithKline; Londra, Marea Britanie); au fost înregistrate capacitatea vitală forțată (FVC), FEV1 și raportul FEV1/FVC. Pentru pacienții cu raporturi FEV1/FVC Tabelul 1 Caracteristicile demografice și clinice ale participanților

Analiza VBM

Atrofia GM a fost evaluată cu VBM modulat folosind Maparea Parametrică Statistică 12 (SPM12, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12) [25]. Datele structurale 3D au fost segmentate în GM, WM și lichid cefalorahidian folosind software-ul VBM12, iar imaginile GM aliniate la Procrustes au fost generate de o transformare rigidă. Aceste componente au fost normalizate în spațiul standard al Institutului Neurologic din Montreal prin înregistrări afine și neliniare și înregistrarea anatomică difeomorfă utilizând algoritmul algebrei Lie exponențiat. SPM12 a fost folosit pentru a netezi imaginile cu un nucleu gaussian de 8 mm. Un test F a fost utilizat pentru a identifica inițial zonele modificate genetic care diferă între cele patru grupuri și s-au efectuat analize post hoc pentru a căuta diferențele perechi între grupuri (severă vs comparație, moderată vs comparație, ușoară vs comparație, severă vs moderată, etc.). Nivelul de semnificație a fost stabilit la P 30 de voxeli [26], iar corecția erorii familiale (FWE) a fost aplicată pentru comparații multiple. Analizele au fost ajustate în funcție de vârstă, sex, nivel de educație, indicele de masă corporală (IMC), starea fumatului, indicele fumatului și scorurile WMH.

Analiza corelației parțiale a fost după cum urmează: 8 regiuni de interes (ROI) (incluzând partea orbitală bilaterală a girusului frontal inferior; girusul frontal stâng superior, girusul frontal mediu, girusul orbital medial, girul parahipocampal/fusiform, cortexul motor suplimentar și talamusul drept) au fost selectate pentru grupuri care prezintă diferențe între cele patru grupuri, iar valorile densității GM (GMD) au fost extrase din hărțile GM ale fiecărui individ. Corelații parțiale între valorile GMD și variabilele clinice (scorurile MoCA, măsurătorile FEV1, PaO2 și SaO2) au fost realizate cu sex, vârstă, educație, IMC, starea fumatului, indicele fumatului și scorurile WMH ca covariabile. Semnificația statistică a fost definită ca P

Rezultate

Constatări fiziologice și comportamentale

Nu au existat diferențe în ceea ce privește vârsta, sexul, IMC, starea de fumat sau educația între grupurile de BPOC ușoare, moderate și severe și grupul de comparație (P > 0,05). Cu toate acestea, indicii funcției pulmonare (FEV1%) și parametrii gazelor din sânge (PaO2 și SaO2) au prezentat diferențe semnificative (P Tabelul 2 MoCA total și scorurile subsecțiunii participanților

Modificarea GMD

În comparație cu grupul de comparație, pacienții cu BPOC au prezentat atrofie transgenică larg răspândită în partea orbitală bilaterală a girusului frontal inferior; girusul frontal stâng superior, girusul frontal mijlociu, girusul orbital medial, girul parahipocampal/fusiform și cortexul motor suplimentar; și talamusul drept (P FIG. 1

structurală

Schimbare în WM

S-au observat diferențe semnificative în MD, AD și RD între cele patru grupuri, inclusiv modificări ale integrității WM în corpul calos, cingul, fornix, coroană radiată, radiație talamică posterioară, capsulă internă, capsulă externă (stânga), fascicul longitudinal superior și inferior (stânga) și fasciculul fronto-occipital inferior (stânga); valorile FA nu au fost semnificativ diferite între cele patru grupuri (P Fig. 2

În raport cu grupul de comparație, pacienții cu BPOC severă au prezentat cele mai extinse modificări ale integrității WM, incluzând valori crescute ale MD, AD și RD în radiația coronală bilaterală posterioară; coroana radiată anterioară și superioară stângă, cingulul stâng (girus cingulat); radiația talamică posterioară stângă; membrul anterior stâng al capsulei interne; capsula externă stângă; și genu, corpul și spleniul corpului calos. Au fost observate creșteri suplimentare ale MD sau RD în fornix, cingul bilateral (girul cingulat), coroana radiată anterioară și superioară dreaptă, membrul posterior stâng al capsulei interne, fasciculul longitudinal superior și inferior stâng și fasciculul fronto-occipital inferior stâng (Fig. 3).

Analiza corelațională

Nu a existat o corelație semnificativă statistic între modificările GMD sau WM și PaO2 sau SaO2.

În grupul BPOC, GMD-urile din girusul frontal superior stâng și partea orbitală dreaptă a girusului frontal inferior au fost corelate pozitiv cu scorurile MoCA (r = 0,233, P = 0,048; r = 0,293, P = 0,009, respectiv) și valorile FEV1 (r = 0,433, P Tabelul 3 Corelații ale parametrilor imagistici cu scorurile MoCA și FEV1 în BPOC

Analize de corelație printre scorurile MoCA, FEV1 și GMD la pacienții cu BPOC. Abrevieri: MoCA, Montreal Cognitive Assessment; FEV1, volum expirator forțat în 1 s; BPOC, boală pulmonară obstructivă cronică; R-OPIFG, partea orbitală dreaptă a girusului frontal inferior; și L-SFG, girus frontal superior stâng

Discuţie

În acest studiu, am constatat că scorurile MoCA ale pacienților cu BPOC au fost reduse treptat de la BPOC ușoară la severă. Mai mult, structurile cerebrale ale grupurilor de pacienți cu BPOC menționate mai sus au arătat o tendință de schimbare progresivă.

Am constatat că scorurile pacienților cu BPOC pe elementele MoCA care măsoară aspecte ale funcției executive, atenției și memoriei întârziate au fost mai mici decât grupul de comparație, similar cu rezultatele unui studiu anterior care demonstrează că restricția ireversibilă a fluxului de aer la pacienții cu BPOC poate duce la o reducere alimentarea cu oxigen, care poate provoca leziuni neuronilor din creier, și hipoxia continuă pot afecta întârzierea amintirii și atenției oamenilor [27]. Incalzi și colab. [28] au constatat, de asemenea, că pacienții cu BPOC cu hipoxie și niveluri ridicate de dioxid de carbon au avut un model caracteristic de declin cognitiv caracterizat prin tulburări ale funcției executive și ale atenției. Literatura a demonstrat prezența unei afectări cognitive ușoare (MCI) la pacienții cu sindrom obstructiv de apnee-hipopnee în somn (OSAHS); evaluarea articolelor MoCA a relevat în continuare reduceri selective ale abilităților vizuo-spațiale, funcției executive, atenției și memoriei întârziate, iar scorurile MoCA au fost corelate semnificativ cu nivelurile serice ale TNF-α [29]. Crisan și colab. [30] au constatat că FEV1 scăzut a fost asociat cu scăderea scorurilor MoCA. Aceste rezultate susțin constatările noastre și sugerează că afectarea cognitivă care însoțește BPOC poate fi cauzată de hipoxie, retenție de dioxid de carbon, factori inflamatori sau disfuncție pulmonară.

FA este sensibilă la modificările microstructurale; MD este o măsură a difuziei totale în interiorul unui voxel [41]; AD crește în tractele WM cu maturizarea creierului și este sensibil la leziuni axonale; iar RD este sensibil la diametre axonale și demielinizare [42]. Astfel, o scădere semnificativă a FA și creșteri în AD și RD indică posibilitatea leziunii axonilor și/sau mielinei [41, 43]. Cu toate acestea, nu am găsit nicio diferență semnificativă în valorile FA între cele patru grupuri. FA este afectată de MD, AD și RD [44]. Cu toate acestea, atunci când valorile MD, AD și RD cresc simultan, valoarea FA poate să nu se schimbe, ceea ce a fost observat în cercetarea noastră.

Prin urmare, în acest studiu, am combinat aceste trei valori pentru a observa modificările microstructurii WM la pacienții cu BPOC. Am constatat că modificările WM la pacienții cu BPOC au fost localizate în principal în corona radiata, girusul cingulat, corpul calos și fasciculul longitudinal superior și inferior, iar modificările grupului sever au fost mai extinse decât cele din grupul moderat. WM sa schimbat mai mult decât GM. Deși WM, care ocupă 50% din volumul total al creierului la oameni, are o rată metabolică similară cu cea a GM [45, 46], WM primește un aport de sânge disproporționat de mic și o circulație colaterală redusă, făcându-l deosebit de susceptibil la insultele ischemice [ 46, 47], în care inflamația sistemică cronică, hipoxia tisulară și stresul oxidativ joacă un rol crucial [48]. Schimbările axonale interferează cu comunicarea dintre structurile creierului și astfel modifică funcțiile acestor structuri [49].

Am constatat că GMD a girusului frontal superior stâng și a părții orbitale drepte a girusului frontal inferior, MD și RD ale corpului calosului și AD ale coroanei radiatice bilaterale superioare au fost corelate cu scorurile FEV1 și MoCA. Studiile anterioare au arătat că partea stângă a cortexului frontal superior a prezentat o subțiere mai mare [50] și că a existat o conectivitate funcțională afectată cu girusul frontal inferior bilateral în apneea obstructivă a somnului [51]. Coroana radiată superioară, un tract fibros asociat în cortexul prefrontal, este conectat la capsula internă. Corpul corpului calos comprimă fibre comisurale care leagă emisferele cerebrale bilaterale. Toate cele trei tracturi fibroase menționate anterior sunt implicate în funcția cognitivă la pacienții cu BPOC. Speculăm că reducerile persistente ale funcției pulmonare pot duce la atrofia girului frontal superior stâng și a părții orbitale drepte a girusului frontal inferior, precum și la modificări ale WM în corpul calosului și a coroanei radiate bilaterale superioare, rezultând în cele din urmă deteriorarea cognitivă.

Cu toate acestea, nu am găsit o corelație clară între PaO2 sau SaO2 și modificările structurale ale creierului la pacienții cu BPOC, sugerând că hipoxia nu poate fi principalul mecanism al modificărilor structurale ale creierului și al afectării cognitive în această boală. Mecanismul patologic cerebral al afectării cognitive la pacienții cu BPOC poate fi foarte complex. Savchenko și colab. și Sakurai și colab. a constatat că FEV1 a fost corelat negativ cu factorul inflamator sistemic IL-26 [52], un biomarker al inflamației. Raportul neutrofil-limfocit (NLR) este asociat cu severitatea BPOC [53]. Factorul inflamator „spill-over” [54] poate provoca tulburări cognitive la pacienții cu BPOC. Wang și colab. [55] au studiat activitatea creierului la pacienții stabili cu BPOC și au constatat că valorile medii ale semnalului în grupul cu amplitudine redusă a fluctuației de frecvență joasă (ALFF) au fost semnificativ corelate negativ cu PaCO2. Factorii inflamatori sau reținerea dioxidului de carbon pot fi mecanisme potențiale care merită o atenție suplimentară în cercetările viitoare.

Limitări

Concluzii

Aceste descoperiri sugerează că pacienții cu BPOC prezintă afectări structurale progresive atât în ​​GM, cât și în WM, împreună cu niveluri afectate ale funcției pulmonare, subliniind importanța intervențiilor clinice timpurii.