Vaughn E. Nossaman

£ Departamentul de farmacologie, Tulane University Medical Center, New Orleans, Louisiana 70112-2699 SUA

Bobby D. Nossaman

£ Departamentul de farmacologie, Tulane University Medical Center, New Orleans, Louisiana 70112-2699 SUA

¶ Secția de medicină pentru îngrijirea critică, Departamentul de anestezie, Centrul Medical Ochsner, New Orleans, Louisiana 70121 SUA

Philip J. Kadowitz

£ Departamentul de farmacologie, Tulane University Medical Center, New Orleans, Louisiana 70112-2699 SUA

Abstract

Istorie

Sir Thomas Lauder Brunton a folosit prima dată azotitul de amil în tratamentul anginei pectorale în 1867 [3]. În calitate de student la medicină, Brunton a devenit conștient de descoperirile clinice anterioare ale lui Benjamin Ward Richardson că inhalarea nitritului de amil a crescut rapid acțiunea inimii [11], precum și observațiile nepublicate ale lui Arthur Gamgee care demonstrează că nitritul de amil a scăzut foarte mult „tensiunea arterială” în atât animale, cât și om [3]. În aceeași perioadă în care Brunton a folosit nitrit de amil, un alt medic britanic, William Murrell, a început să utilizeze azotatul organic, GTN, în tratamentul anginei pectorale [4]. Cu terapia NTG, pacienții ar obține ameliorarea anginei, unii pacienți raportând, de asemenea, că angina lor ar putea fi avortată luând medicamentul la debutul simptomelor [4]. Murrell a lucrat, de asemenea, cu Fancourt Barnes și a comparat efectele nitritului de amil cu NTG, unde s-a observat că acțiunile acestor medicamente diferă în momentul debutului și a duratei. S-a ajuns la concluzia că NTG ar fi mai util din punct de vedere clinic decât nitritul de amil [12]. Utilizarea de Murrell a NTG, primul medicament sintetizat din lume, în tratamentul anginei pectorale este încă în uz 140 de ani mai târziu [12, 13].

În anii 1920, Richard Bodo a folosit preparatul Starling’s heart - pulmon pentru a determina efectele a două preparate de nitriți asupra fluxului coronarian [14], deoarece lucrările anterioare din studiile miocardice au demonstrat că preparatele de nitriți au produs vasorelaxare [15-17]. Dozele titrate de nitrit de sodiu ar produce creșteri dependente de doză ale fluxului coronarian total fără a reveni la nivelurile de control între doze [14]. În schimb, nitritul de amil ar produce răspunsuri mai mari în fluxul coronarian, dar cu recuperare completă între doze [14], constatări care au confirmat observațiile anterioare ale vacii [17]. Aceste descoperiri au sugerat că, deși nitritul de amil ar putea produce un răspuns mai mare în flux, un efect mai prelungit ar putea fi obținut cu nitritul anorganic, nitritul de sodiu.

Utilizarea nitraților, în special a NTG, a sugerat că vasodilatația coronariană [18-20] ar putea fi mecanismul de îmbunătățire a simptomelor și a modificărilor electrocardiografice (ECG) ale anginei pectorale [21, 22]. Cu toate acestea, studiile contemporane au raportat o incidență ridicată a „efectului placebo” la evaluarea ameliorării simptomelor [23] sau că nu s-a putut demonstra vasodilatația indusă de NTG [24, 25] și nici modificări semnificative ale conținutului de oxigen din sinusul coronarian măsurat [24, 26, 27].

Formarea vasculară NO

nitriții

Oxidul de azot endotelial sintază (eNOS) generează oxid de azot (NO •) și L-citrulină din L-arginină. NO circulant • în prezența oxigenului (O2) poate fi oxidat pentru a forma nitriți (NO2 -). NO2 circulant - poate fi redus prin dezoxihemoglobină la NO • și methemoglobină în condiții ischemice. Modificat din Lefer, D. (2006). Terapia cu nitriți pentru protecția împotriva leziunilor ischemice-reperfuzionale.

Mecanisme de acțiune pentru nitrați și nitriți

Nitrații

Agenții cei mai frecvent utilizați în acest moment includ izosorbid dinitrat, izosorbid-5-mononitrat și NTG, care sunt eficienți în reducerea preîncărcării ventriculare prin creșterea capacității venoase periferice [148-151]. Aceste medicamente pot reduce și rezistențele vasculare pulmonare și sistemice, dar necesită doze mai mari decât cele necesare creșterii capacității venoase [152-157]. Acești agenți pot reduce presiunea de umplere ventriculară, stresul peretelui și consumul de oxigen miocardic [158] și pot îmbunătăți, de asemenea, funcția ventriculară sistolică și diastolică prin îmbunătățirea fluxului coronarian la pacienții cu cardiomiopatie ischemică. Cu toate acestea, nu există, încă, nicio dovadă convingătoare că nitrații organici îmbunătățesc mortalitatea la pacienții cu infarct miocardic acut [159, 160]. Limitările acestei clase de agenți sunt bine cunoscute și pot include efecte hemodinamice adverse, toleranța la medicamente, lipsa de selectivitate și biodisponibilitatea limitată [87].

Studiile din literatură oferă dovezi că răspunsurile vasorelaxante la NTG sunt mediate de formarea NO sau a unei molecule strâns înrudite [47, 161-163]. Cu toate acestea, mecanismul acestui răspuns vasorelaxant la NTG este incert. Deși studiile din literatură indică faptul că NO contribuie la activarea guanilat ciclazei și a relaxării musculaturii netede vasculare [164, 165], alte studii sugerează că răspunsurile vasorelaxante la NTG pot fi independente de eliberarea de NO și de formarea ciclică de guanozină monofosfat (cGMP) [129]. ].

Rolul aldehidei mitocondriale dehidrogenază

S-a raportat că ALDH2 catalizează formarea de dinitrat de gliceril și nitriți din NTG, ducând la producerea de cGMP și vasorelaxare [129, 164, 166-171]. Mai mult, s-a sugerat că nitritul format din metabolismul NTG poate fi metabolizat în continuare în NO și/sau transformat într-un S-nitrozotiol [172]. Deși s-a raportat că ALDH2 joacă un rol important în bioactivarea NTG, rolul acestei enzime în reducerea azotaților la NO vasoactiv a fost determinat recent. Am demonstrat că șobolanii tratați cu L-NAME blochează NOS, că scăderea presiunii arteriale sistemice ca răspuns la injecțiile intravenoase de nitrit de sodiu a fost atenuată de cianamidă, un inhibitor al ALDH2 [173]. Mai mult, aceste date au fost în concordanță cu rezultatele lui Ohtake și ale colegilor [172]. Rezultatele acestor studii oferă sprijin pentru ipoteza că ALDH2 joacă un rol important în bioactivarea NTG [129, 166-171]. Pe scurt, ALDH2 joacă un rol important în bioactivarea NTG și a nitriților.

Nitriți

Studii recente oferă sprijin pentru conceptul că anionul nitrit reprezintă o formă de stocare a NO care poate avea efecte terapeutice [174–176]. Deși se credea că nitritul este un produs final inactiv al metabolismului NO care reflectă funcția endotelială, acțiunile vasodilatatoare ale nitriților au fost recunoscute încă din 1867 de Brunton, care a folosit nitrit de amil pentru tratarea anginei [3]. Răspunsurile cardiovasculare la nitritul de sodiu au fost cercetate atât în ​​secolul trecut, cât și în acest secol [29, 106, 110, 168,176, 177]. Capacitatea nitritului de sodiu de a relaxa arterele izolate a fost raportată pentru prima dată în 1953, iar efectele nitriților asupra activității guanilil ciclazei și a nivelurilor de cGMP au fost documentate de Ignarro și colab. [47, 118, 164, 178-181]. Mecanismul prin care nitritul este redus la NO este incert, dar reducerea nitritului anorganic la NO poate fi mediată de mecanisme enzimatice și de disproporționare neenzimatică la pH scăzut (Fig. 1) [110, 132, 173]. Mai mult, s-a raportat, de asemenea, că răspunsurile vasodilatatoare la nitritul de sodiu pot fi atenuate de alopurinol, sugerând că xantina oxidoreductaza (XOR) poate juca un rol în bioactivarea nitriților (Fig. 1) [117, 172, 173].

Rolul Xantinei Oxidoreductazei

Rolul Xantinei Oxidoreductază și Aldehidei Mitocondriale Dehidrogenază

Ipoteza că XOR contribuie la bioactivarea NTG prin reducerea nitriților derivați din activitatea ALDH2 a fost examinată recent în studii cu alopurinol și cianamidă. Am observat că răspunsurile la NTG nu au fost atenuate de alopurinol în doze care au scăzut semnificativ răspunsurile la nitrit de sodiu [173]. Observația că răspunsurile la NTG nu sunt modificate într-un moment în care răspunsurile la nitrit de sodiu au fost atenuate sugerează că reducerea anionului nitrit la NO vasoactiv nu a contribuit la răspunsurile vasodilatatoare la NTG în paturile vasculare pulmonare și sistemice ale toracelui intact. război. Mai mult, atunci când a fost trasată o comparație a răspunsurilor vasodilatatoare la NTG și nitrit de sodiu, NTG a fost

De 1000 de ori mai puternic decât nitritul de sodiu în scăderea presiunilor arteriale pulmonare și sistemice la șobolan [173]. Aceste constatări au sugerat că conversia nitriților în NO vasoactiv, chiar dacă toate grupele cu trei nitrați de NTG ar fi reduse la NO, nu ar putea explica activitatea vasodilatatoare a NTG la șobolanul toracic intact [173]. Aceste constatări sunt în concordanță cu rezultatele studiilor care arată că răspunsurile vasorelaxante la NTG pot apărea independent de proprietățile sale de eliberare de NO în vasele izolate [189]. Aceste observații sunt în concordanță cu această ipoteză și că identitatea speciilor chimice formate din NTG care activează guanilil ciclaza în patul vascular intact continuă să fie incertă [47, 131, 164].

Concluzie

În această revizuire am discutat istoricul și acțiunile nitraților organici și nitriților organici/anorganici în medicina clinică pentru tratamentul bolilor cardiace ischemice. Deși nitrozovasodilatoarele pot înlocui NO endogen, calea bioactivării diferă substanțial cu nitriți și nitrați organici. În cazul nitraților organici, cum ar fi NTG, NO se formează numai dacă tiolii sunt prezenți ca cofactor. Nitrații precum nitritul de amil și nitritul de sodiu necesită reducerea anionului nitrit la NO vasoactiv și că această bioactivare poate fi mediată de XOR sau ALDH2. Observația că răspunsurile la NTG nu au fost modificate într-un moment în care răspunsurile la nitrit de sodiu au fost atenuate, sugerează că reducerea anionului nitrit format din NTG la NO nu contribuie la răspunsurile vasodilatatoare la NTG în paturile vasculare pulmonare și sistemice ale intactului. șobolan piept. În cele din urmă, descoperirile recente sugerează că atât XOR, cât și ALDH2 pot acționa în paralel pentru a reduce nitritul la NO vasoactiv [172, 173]. Nitrații sunt încă cele mai utilizate medicamente pentru tratamentul bolilor de inimă ischemice și dovezi recente sugerează acum că nitriții au un efect benefic în protejarea inimii și a altor organe de ischemie.