Sarah Crunkhorn

Căutați acest autor în:

noii

Credit: Melissa Ross/Moment/Getty

Agoniștii receptorilor pentru hormonul incretin derivat din intestin, peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP1), s-au dovedit eficienți pentru tratamentul obezității și a diabetului de tip 2 datorită capacității lor de a promova sațietatea și secreția de insulină postprandială. Scrierea în Știință Medicina Translațională, Lloyd și colegii săi raportează acum o abordare alternativă la intervenția în semnalizarea incretinei - anticorpi care vizează receptorul unui alt hormon incretin derivat din intestin, polipeptidă insulinotropă gluco-dependentă (GIP) - care previne creșterea în greutate și reduce consumul de alimente la modelele obezității de la șoareci și maimuțe.

GIP, care este secretat de celulele K din intestinul subțire proximal ca răspuns la carbohidrații și grăsimile din dietă, acționează asupra receptorului GIP (GIPR) în celulele β pancreatice și adipocite pentru a promova secreția de insulină și, respectiv, absorbția de acizi grași. La om, nivelurile de GIP se corelează pozitiv cu obezitatea, iar studiile multiple de asociere la nivelul întregului genom au identificat GIPR ca fiind un factor care contribuie la obezitate. În plus, șoarecii care nu au GIPR sau GIP sunt rezistenți la obezitatea indusă de dietă (DIO). Având în vedere aceste constatări, Lloyd și colegii și-au propus să dezvolte antagoniști terapeutici ai GIPR pentru tratamentul potențial al obezității.

În primul rând, autorii au dezvoltat un anticorp anti-GIPR de șoarece (muGIPR-Ab). La șoarecii DIO hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (HFD) timp de 11 săptămâni, tratamentul intraperitoneal cu muGIPR-Ab timp de 45 de zile a scăzut masa grasă cu o medie de 37% și a redus greutatea corporală. În plus, tratamentul a scăzut concentrațiile de glucoză din sânge și insulină fără a afecta toleranța la glucoză, a scăzut concentrațiile de trigliceride hepatice și a redus consumul de alimente și raportul de schimb respirator.

Apoi, autorii și-au comparat muGIPR-Ab cu o terapie actuală anti-obezitate, liraglutidul agonist al receptorului GLP1 (GLP1R). La șoarecii DIO hrăniți cu HFD timp de 30 de săptămâni și tratați timp de 38 de zile, muGIPR-Ab singur a împiedicat creșterea în greutate corporală, în timp ce liraglutida în monoterapie a dus la o pierdere în greutate de 7,2%. În mod surprinzător, combinația de muGIPR-Ab și liraglutidă a condus la o scădere a greutății cu 23,5%. Atât liraglutida în monoterapie, cât și tratamentul combinat au redus consumul de alimente cu peste 50% și au îmbunătățit toleranța la glucoză.

Scăderea în greutate îmbunătățită realizată cu combinația muGIPR-Ab și liraglutidă s-a extins și la ceilalți agoniști GLP1R exendin-4 și dulaglutidă. Mai mult, muGIPR-Ab a îmbunătățit pierderea în greutate prestabilită la șoarecii DIO care au fost tratați cu liraglutidă timp de 2 săptămâni. Folosind șoareci knock-out specifici pentru celula β GIPR, efectele benefice ale agonismului muGIPR-Ab și GLP1R asupra greutății corporale s-au dovedit a fi independente de GIPR cu celule β pancreatice.

Apoi, Lloyd și colegii săi au identificat un anticorp monoclonal anti-GIPR (hGIPR-Ab) care a inhibat selectiv activitatea GIPR în celulele care exprimă GIPR uman prin prevenirea legării GIPR. Anticorpul a inhibat în mod similar activitatea GIPR în microtesuturile pancreatice umane primare și în adipocitele subcutanate umane primare. Studiile cristalografice au confirmat că antagonismul GIPR prin hGIPR-Ab a apărut prin deplasare GIP.

În cele din urmă, autorii au evaluat în continuare potențialul translațional al anticorpului lor folosind primate masculine non-umane obeze spontan (NHP). Animalele au fost tratate timp de 18 zile fie cu vehicul, fie cu dulaglutidă, urmat de tratament cu sau fără hGIPR-Ab timp de încă 30 de zile. După cum sa observat la șoareci, tratamentul combinat a indus cea mai mare reducere a greutății corporale (-14,5%) în comparație cu hGIPR-Ab (-1,86%) sau cu dulaglutidă (-8,57%) singur, în timp ce NHP-urile dozate cu vehicul au câștigat 6,2% din greutatea corporală. în timpul studiului. În mod similar, aportul de alimente a fost redus în toate grupurile de tratament, cu cea mai mare reducere observată în grupul combinat.

Pe scurt, aceste descoperiri demonstrează potențialul terapeutic al intervenției în axa GIP - GIPR pentru tratamentul obezității. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a înțelege mai bine mecanismul precis de acțiune a anticorpilor anti-GIPR.

Nature Reviews Drug Discovery 18, 95 (2019)