Mark Obrenovich

1 Serviciul de cercetare, Louis Stokes Cleveland, Department of Veteran’s Affairs Medical Center, Cleveland, OH 44106, SUA

paradoxul

2 Departamentul de chimie, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44115, SUA

3 Fundația Gilgamesh pentru științe medicale, cercetare și educație Cleveland, OH 44116, SUA; moc.seirtsudnienigne@neb

4 Departamentul de Chimie Medicinală și Biologică, Colegiul de Farmacie și Științe Farmaceutice, Universitatea din Toledo, Toledo, OH 43606, SUA

5 departamente de chimie și științe biologice și de mediu, Cleveland State University, Cleveland, OH 44115, SUA

Bushra Siddiqui

6 North East Ohio College of Medicine, Rootstown, OH 44226, SUA; ude.demoen@iuqiddisb

Benjamin McCloskey

3 Fundația Gilgamesh pentru științe medicale, cercetare și educație Cleveland, OH 44116, SUA; moc.seirtsudnienigne@neb

V. Prakash Reddy

7 Departamentul de Chimie, Universitatea de Știință și Tehnologie din Missouri, Rolla, MO 65409, SUA; ude.tsm@ydderp

Abstract

S-a stabilit bine că o dietă vegetariană și bogată în polifenoli, inclusiv fructe, legume, ceaiuri, sucuri, vin, fibre nedigerabile și cereale integrale, oferă fitochimicale și fitonutrienți care promovează sănătatea, care sunt benefice pentru inimă și creier. Ceea ce nu este bine caracterizat este efectul pe care îl au aceste alimente atunci când sunt co-metabolizate în intestinul nostru dinamic și în flora sa colonizantă. Conceptul de manevrare a inimii în axa microbiotă-intestin-creier subliniază asocierea strânsă dintre sănătatea creierului și a inimii și așa-numitul „paradox francez” oferă indicii pentru înțelegerea bolilor neurodegenerative și cerebrovasculare. Mai mult, reacțiile oxidare-redox și proprietățile redox ale așa-numitelor alimente care protejează inima și creierul sunt subapreciate în ceea ce privește mecanismele lor de acțiune îmbunătățite sau dăunătoare. Concentrându-ne pe stadiile prodromale și pe mecanismele comune care stau la baza bolilor cardiace, cerebrovasculare și neurodegenerative, putem demonta și înțelege mijloacele pentru a trata mai bine aceste boli conexe.

1. Introducere

Partea I, a unei serii din două părți de lucrări conceptuale, se concentrează pe descoperirile noi care implică nutriție, biochimie, microbiologie și metabolism pentru a sugera un șunt cardiac, așa cum se întâmplă atunci când două sisteme de organe sunt cuplate și, în acest caz, în microbiota-intestin-creier axă. Aici, explorăm speciile bacteriene care contribuie la boli și la sănătate și sugerăm mecanismul oxidativ și inflamator care determină bolile cardiace și ale creierului și că polifenolii vinului ne ajută să ne protejeze de metaboliții dăunători derivați de bacterii. Explorarea aspectelor co-metabolismului în axa microbiotă-intestin-creier și a metaboliților din alimentele prozaice ar putea duce la o ipoteză unificatoare pentru bolile legate de vârstă și să ne promoveze înțelegerea demenței vasculare, a neurodegenerării și a bolilor de inimă.

Când se iau în considerare modalități de a afecta și modula propria sănătate, trebuie să începeți cu dieta și stilul de viață. După aceasta, ne îndreptăm apoi către ecologia microbiană rezidentă gazdă. Constatările din digestia gazdei cu microbiota intestinală și co-metabolismul micobiotei sugerează că putem explora mecanismele bolii și noile abordări de tratament pentru a modula sănătatea. Pentru a simplifica înțelegerea celor două cele mai frecvente și extrem de complexe boli din lume astăzi, și anume boala coronariană (CHD) și boala Alzheimer (AD), descriem un șunt între inimă și creier, unde microorganismele comensale, deși microbiota- axa intestin-creier (MGB) afectează atât inima, cât și creierul, care sunt cuplate prin vasculatură.

Microbiota intestinală a evoluat în mare parte, în moduri benefice cu gazdele lor, unde co-metabolizează alimentele dietetice în simbioză. Relația oferă atât o nișă pentru microbi, cât și extrage vitamine, substanțe nutritive vitale și energie din diverse surse dietetice pentru gazdele lor și pentru ei înșiși. De fapt, s-ar putea ca unele substanțe nutritive furnizate de microbi să fi negat necesitatea sintezei de novo de către gazdele lor și producția de simbionți a unor metaboliți demonstrează pleiotropie antagonică [1], care sunt doar resturi vestigiale ale unui trecut evolutiv. Cazul ar putea fi argumentat cu siguranță pentru unele vitamine și cofactori și bacteriile ar fi putut contribui chiar la pierderea genelor funcționale pentru unii dintre acești nutrienți în timpul evoluției. Indiferent, este fără îndoială că animalele, plantele și bacteriile au evoluat în timp pentru a supraviețui, a se adapta și a se reproduce. Acest co-metabolism intrinsec este cel pe care îl simțim că deține răspunsurile la întrebările noastre neîncetate despre cum și de ce suntem afectați de boli în primul rând și ce se poate face pentru a afecta schimbarea patobiologiei neurodegenerative și prevenirea acesteia.

Știm că microbiota este implicată în dezvoltarea timpurie a barierei hematoencefalice [2]. De fapt, homeostazia și stabilirea sistemului circulator și a sistemului imunitar sunt influențate de bacteriile intestinale și de metaboliții lor [3]. Mai mult, factorii de stres oxidativ și inflamator sunt propagatorii cheie ai patogeniei bolii pentru creier și inimă. Prin urmare, se așteaptă ca alimentele antioxidante și agenții antiinflamatori să ofere cel mai mare impact asupra prevenirii și tratamentului bolilor și se preconizează că o mare parte din acestea vor fi derivate din alimente. Dimpotrivă, o dietă săracă ar putea face exact opusul, contribuind la boli prin mecanisme similare.

2. Paradoxul francez

3. Gut Redox Pairs și paradoxul francez

Deoarece nu putem scăpa de metabolismul oxidativ și oxidarea este un mecanism enzimatic biochimic obișnuit, trebuie să luăm în considerare reducerile de oxidare in vivo. Reducerea oxidării sau potențialul redox (Eh) se măsoară în milivolți și reprezintă afinitatea transferului de electroni către sau de la o specie chimică în soluție. Capacitatea de a câștiga sau de a pierde electroni în acel mediu anume depinde de concentrație și temperatură. Speciile chimice cu potențiale de reducere mai mari, mai pozitive decât o anumită specie introdusă în tendința sistemului de a câștiga electroni din noile specii, devin ele însele reduse de speciile oxidante și soluțiile cu potențial de reducere mai mic, mai negativ, tind să piardă electroni în fața noi specii și se oxidează prin reducerea noilor specii [11].

Oxigenul molecular (O2) este considerat a fi un factor determinant al disbiozei intestinale [24] și știm că microbii intestinali contribuie la semnalizarea redox [25]. Potențialul de reducere a oxidării microbiotei intestinale, de exemplu, capacitatea microbiotei de a câștiga electroni, influențează, de asemenea, homeostazia barierei intestin-sânge [10], în timp ce la nivelul creierului și SNC, modulează nivelurile intestinale de ROS prin vagal, căi colinergice și antiinflamatorii [26,27]. Mai mult, stresul oxidativ și inflamator poate duce la încălcări distale pentru alte bariere imun-privilegiate la om [3].

Deoarece există o legătură directă între potențialul redox fecal, microbiomul digestiv uman și sănătatea acestuia, milioane și colegii de muncă au explorat legăturile dintre epuizarea anaerobă, potențialul redox crescut în diferite sisteme și în timpul malnutriției acute severe [28]. Au descoperit că indicatorii legați de redoxul intestinal au fost corelați semnificativ cu distribuția microbiotei intestinale, iar dieta este un aspect cheie. Interesant este faptul că carnea procesată este considerată nesănătoasă deoarece multe conțin hem-fier, un oxidant și o sursă de metal activ redox și un conținut ridicat de grăsimi, sare și nitriți. În special, carnea roșie cu nitrați abundenți formează radicali liberi în intestinul uman. Cercetătorii au testat diverși compuși naturali, cum ar fi polifenoli de ceai și Polygonum cuspidatum și extract de rozmarin pentru a contracara efectele de oxidare din intestin și s-au efectuat experimente pentru a adăuga compuși polifenolici în procesarea cărnii pentru a îmbunătăți relativa nesănătate a acesteia [29]. Acest grup a constatat că adăugarea de polifenoli și extracte a redus potențialul de oxidare-reducere a produselor din carne și a crescut statutul lor antioxidant.

Mai mult, vinul roșu, sucul de struguri roșii și sucul de prune afectează, de asemenea, stresul oxidativ intestinal, deoarece se știe că au efecte inhibitorii profunde asupra biodisponibilității fierului [30]. Aceste efecte inhibitoare se datorează probabil nivelurilor ridicate de polifenoli anumiți care leagă speciile de fier redox-active și previn absorbția acestuia. Multe lucruri hrănesc creșterea bacteriană și în timpul expunerii la sepsis sau antrax, fierul gratuit hrănește creșterea bacteriană și aceste procese pun viața în pericol. Proteinele noastre reactive în fază acută, cum ar fi proteina C-reactivă și cele care leagă feritina și alte proteine ​​care leagă fierul, sunt reglate în sus pentru a sechestra elemente care sporesc creșterea microbiană, cum ar fi fierul [31]. Aceasta este în mod clar o abordare defensivă evolutivă în gestionarea infecțiilor și septicemiei la animale. Împreună, aceste descoperiri arată un potențial de manipulare a microbiotei intestinale prin gestionarea respirației bacteriene și administrarea polifenolului.

4. Posibile mecanisme pentru paradoxul francez

Atunci când se iau în considerare potențialele mecanisme ale paradoxului francez, este important să rețineți că vinul este o statină naturală. Efectele vinului roșu și ale ambelor statine menționate mai sus sunt urmărite direct înapoi la capacitatea lor de a inhiba 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductază. Numim acest lucru așa-numitul HMG-Co A acțiune inhibitoare a reductazei. HMG-Co A este o enzimă dependentă de NADPH și etapa de limitare a ratei căii metabolice care produce colesterol și alți izoprenoizi, și anume calea mevalonat. HMG-Co A reductaza reduce colesterolul și biosinteza ubiquinonei și a altor molecule din această cale de sinteză a lipidelor, cum ar fi producția de izoprenoid, precum și producția multor alte biomolecule. Izoprenoizii activează un membru al familiei Rho al proteinelor G implicate în inflamație, iar acești compuși scad inflamația. Autorul a arătat o legătură clară între receptorul kinazei 2 a proteinelor G (GRK2) și AD [32], care a stat la baza conceptului de conexiune inimă-creier în AD vascular, demență vasculară (VaD) și alte forme de Alzheimer boală [33].

Paradoxul francez și implicarea polifenolului ar putea fi explicate în mod specific prin vitisina A și vitisina B, care au o activitate inhibitoare puternică împotriva HMG-Co A reductazei [34]. Mai mult, Vitis vinifera are efecte inhibitorii asupra HMG-Co A reductazei prin metaboliții căii mevalonat [8], care sunt unici din activitatea sa asemănătoare statinelor și cei care afectează nivelul colesterolului, hemodinamica tonusului vascular sau controlul potențial al funcției vasculare [35] . Când Roullet și colegii săi au explorat Lovastatina în țesutul explantan al inimii șobolanilor, au găsit efectul opus in vivo și in vitro, deoarece Lovastatina a crescut tensiunea arterială, a răspunsului vascular îmbunătățit la norepinefrină și a afectării relaxărilor independente și dependente de endoteliu. În ansamblu, au descoperit că metaboliții acidului mevalonic scad tensiunea arterială la animalul întreg, fără modificări semnificative ale colesterolului plasmatic [35]. Astfel, inhibarea farmacologică a producției de mevalonat ca mijloc de scădere a colesterolului plasmatic poate avea un efect advers asupra factorilor de risc cardiovascular, cum ar fi tensiunea arterială. Mai mult, utilizarea polifenolilor și a vinului pentru a bloca producția de colesterol ar trebui cântărită cu atenție din punct de vedere al raportului cost-beneficiu.

Alcoolul poate fi protector pentru CHD prin creșterea lipoproteinelor serice de înaltă densitate, scăderea nivelului de colesterol și prin inhibarea reactivității plachetare [36]. În afară de alcoolul din vin, am descris mulți constituenți ai vinului care ar putea explica paradoxul francez [37], cum ar fi polifenolii, care explică o parte din diferența de sănătate a așa-numitului paradox, deoarece au o importanță deosebită pentru diabet, cancer, îmbătrânirea și bolile neurodegenerative. Acest lucru se poate datora, parțial, prin efecte multifactoriale asupra enzimelor modificatoare post-translaționale care afectează tiparele de acetilare a proteinelor histonice, de exemplu [38]. Cu toate acestea, aceiași compuși care promovează sănătatea sunt atribuite și așa-numitei diete mediteraneene, care este în general bogată în vitamine, bogate în fibre, fructe și legume [39,40].

Când s-a adăugat fruct de kiwi fermentat, SCFA cresc, în timp ce concentrațiile de lactat și după 24 ore de succinat au scăzut și majoritatea genurilor observate au produs acid acetic [42]. Acidul propionic este un produs SCFA al fermentației Bacteroidetes și de la Veillonella, membri ai firelor Firmicutes. Butiratul, produs în principal de subsetul Firmicutes, printre altele, prezintă membri ai familiei Lachnospiraceae [42]. În plus, în studiul menționat anterior de Juliet și colegii săi, subprodusele fermentației au contribuit la primul pas în colonizarea microbiană prin modularea atât a numărului microbian, cât și a ecologiei florei intestinale prin aderența diferitelor bacterii la peretele intestinal [44]. În intestin, aceasta oferă o colonizare stabilă, iar aceste efecte de aderență sunt în concordanță cu lucrul asupra pectinei, prin care fracțiile bogate în galactoză, arabinoză și acid galacturonic au îmbunătățit adeziunea Lactobacillus rhamnosus la celulele Caco-2 in vitro, dar au inhibat aderența Salmonella enterica [45] Aderența diferențială a agenților patogeni vs. stabilirea comensală este un alt exemplu al modului în care microbiota noastră de nișă se potrivește bine cu noi și contribuie la sănătatea noastră.

5. Polifenoli activi redox și acizi fenolici