• Găsiți acest autor pe Google Scholar
  • Găsiți acest autor pe PubMed
  • Căutați acest autor pe acest site
  • Pentru corespondență: [email protected]

Editat * de Shuguang Zhang, Institutul de Tehnologie din Massachusetts, Cambridge, MA și acceptat de Comitetul Editorial 27 aprilie 2011 (primit pentru revizuire 30 septembrie 2010)

unei

Abstract

S-au dedicat eforturi semnificative dezvoltării de sisteme de administrare nanoparticulare care vizează tumorile. Cu toate acestea, aplicarea clinică a nanoparticulelor este împiedicată de omogenitatea dimensiunii insuficientă, dificultăți în sinteza reproductibilă și de fabricație, absorbția frecventă ridicată a ficatului, toxicitatea sistemică a purtătorilor (în special pentru nanoparticulele anorganice) și selectivitatea insuficientă pentru celulele tumorale. Am descoperit că analogii sintetici modificați corespunzător ai domeniilor transmembranare ale proteinelor de membrană se pot auto-asambla în nanoparticule sferice remarcabil de uniforme cu activitate biologică înnăscută. Auto-asamblarea este condusă de o tranziție structurală a peptidei care adoptă predominant o conformație beta-ac de păr în soluții apoase, dar se pliază într-o alfa-helix la fuziunea spontană a nanoparticulelor cu membrana celulară. O peptidă de 24 aminoacizi corespunzătoare celei de-a doua spirale transmembranare a CXCR4 formează particule auto-asamblate care inhibă funcția CXCR4 in vitro și împiedică metastaza tumorală dependentă de CXCR4 in vivo. Mai mult, astfel de nanoparticule pot încapsula medicamente hidrofobe, oferind astfel un sistem de livrare cu potențial de activitate biologică duală.

Analogii sintetici ai helixelor transmembranare s-au dovedit a inhiba funcția proteinei integrale de membrană corespunzătoare, permițând în mai multe cazuri dezvoltarea unor inhibitori puternici pentru ținte importante ale medicamentului (3-9). Elicele sintetice interferează cu asamblarea corectă a proteinei țintă din membrană, făcând astfel inactivă (6). Studiile de structură-activitate au arătat că adăugarea de carboxilați la capătul extracelular îmbunătățește semnificativ potența inhibitorilor transmembranari. Deshidratarea carboxilaților încărcați negativ necesită multă energie deoarece sunt printre cei mai puternici cosmotropi cunoscuți cu coeficientul de vâscozitate Jones - Dole în jurul valorii de 0,250 (10). De aceea, carboxilații trec membranele celulare mult mai puțin eficient decât resturile de aminoacizi încărcați pozitiv sau neutri. În consecință, carboxilații funcționează ca semnale de oprire în timpul inserării membranei și asigură o orientare corectă în interiorul membranei dacă sunt plasate pe capătul extracelular al peptidei (7, 8). Am descoperit acum că peptidele transmembranare cu sarcini negative suplimentare la unul dintre termenii se auto-asamblează în nanoparticule sferice cu o precizie surprinzătoare.

Rezultate

Auto-asamblare a analogilor celei de-a doua helice transmembranare CXCR4. (A) Microscopie electronică cu transmisie a X4-2-1 autoasamblat (LLFVITLPFWAVDAVANWYFGNDD). (B) X4-2-9 (FVITLPFWAVDAVANWYFGNDD- (CH2CH2O) 27-NH2), doar două reziduuri mai scurte decât X4-2-6, se autoasamblează în fibrile. (C) X4-2-2 (LLFVITLPFWAVDAVANWYFGN KK) asamblat în nanostructuri neuniforme. (D) Microscopie electronică de transmisie a X4-2-6 (LLFVITLPFWAVDAVANWYFGNDD-PEG27). (E) DLS de X4-2-6, 0,4 mg/mL în PBS relevă o omogenitate remarcabilă a mărimii.