Abstract

fundal

Exacerbarea acută severă a hepatitei cronice B poate duce la mortalitate la unii pacienți, cu excepția cazului în care se efectuează transplantul hepatic în timp util. Nivelul inițial al bilirubinei a fost raportat a fi un factor de prognostic important pentru mortalitate. Aici am realizat un studiu observațional prospectiv pentru a examina performanța clinică a acestui predictor.

Metodă

Douăzeci și unu de pacienți consecutivi cu hepatită B cronică care se confruntă cu o exacerbare acută severă au fost tratați fie cu telbivudină, fie cu entecavir. Caracteristicile clinice la momentul inițial și săptămâna 2 au fost documentate și corelate cu mortalitatea.

Rezultate

Concluzii

În acest studiu observațional prospectiv, am descoperit că nivelurile de bilirubină inițiale și cele de tratament ar trebui combinate pentru a obține o valoare predictivă mai bună. Telbivudina ar putea avea un efect renoprotector pe lângă eficacitatea sa în supresia virală la pacienții cu exacerbare acută severă.

fundal

Exacerbarea acută severă (SAE) nu este neobișnuită în cursul natural al infecției cronice cu virusul hepatitei B (VHB), caracterizată prin nivel seric ridicat de alanină aminotransferază (ALT), icter, coagulopatie și decompensare hepatică [1-4]. Prognosticul este slab, cu o mortalitate ridicată de 65-93% odată ce a survenit encefalopatia hepatică [4-6]. Astfel, este indicat transplantul hepatic în timp util. Factorii de prognostic pentru mortalitate includ un nivel seric ridicat de bilirubină, trombocitopenie sau ciroză hepatică, timp prelungit de protrombină sau raport internațional ridicat de timp al protrombinei, nivel scăzut de albumină serică la momentul inițial și apariția ascitei sau encefalopatiei în cursul cursului [3, 7 –9]. Cu toate acestea, datorită naturii retrospective a acestor studii, cunoștințele noastre cu privire la utilitatea clinică a factorilor de tratament în prezicerea mortalității sunt foarte limitate. Mai mult, medicamente antivirale din ce în ce mai puternice sunt acum aprobate pentru utilizare clinică. În mod convingător, terapia antivirală eficientă ar îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu SAE și ar schimba astfel predictivitatea factorilor identificați anterior.

Lamivudina, un analog nucleozidic cu efecte inhibitoare asupra activității polimerazei VHB/revers transcriptazei, a fost utilizată ca terapie de salvare pentru SAE la pacienții cu hepatită cronică B. Cu toate acestea, rata mortalității rămâne ridicată, care variază de la 13,5 la 38% în studii din diferite populații [3, 7-11]. Entecavir (ETV) este un inhibitor puternic al ADN polimerazei VHB cu o barieră de rezistență ridicată, iar Telbivudina (LdT) este un nucleozid L biodisponibil oral cu activitate de supresie rapidă a VHB. Ambele au fost aprobate pentru tratamentul hepatitei cronice B și au activitate antivirală superioară lamivudinei [12-15]. ETV a fost utilizat în hepatita cronică B decompensată în studiile clinice [16, 17], precum și în practicile clinice [18, 19] cu profil de siguranță și tolerabilitate satisfăcătoare. Pe de altă parte, rezultatele unui studiu clinic randomizat de 2 ani în tratamentul cirozei decompensate legate de VHB au arătat, de asemenea, că LdT a fost bine tolerat și tratamentul a condus la stabilizarea funcției hepatice [20]. În ciuda disponibilității acestor dovezi, datele clinice privind utilizarea LdT la pacienții cu hepatită cronică B cu SAE rămân insuficiente.

Deoarece toți predictorii de prognostic pentru mortalitate sunt obținuți din studii retrospective, nu este clar dacă performanța acestor predictori este satisfăcătoare în lumea reală, mai ales atunci când pacienții cu SAE sunt acum tratați cu medicamente antivirale puternice. Dintre predictorii prognostici inițiali, nivelul bilirubinei a fost raportat în mod repetat ca fiind un factor important pentru mortalitate. În acest studiu observațional prospectiv, am tratat pacienții cu SAE fie cu ETV, fie cu LdT și am examinat performanța nivelului inițial de bilirubină împreună cu alți predictori de mortalitate. În plus, am explorat factorii precoce ai tratamentului ca factori predictivi accesori ai mortalității.

Metode

Acesta a fost un studiu observațional prospectiv, deschis, la pacienții cu hepatită cronică B, admiși pentru SAE spontan la Spitalul Memorial Chang Gung din iulie 2009. Studiul a fost aprobat de Comitetul de Revizuire Instituțională al Centrului Medical Chang Gung și s-a obținut consimțământul informat scris de la toți pacienții înrolați. SAE al hepatitei cronice B a fost definit ca creșterea ALT la mai mult de cinci ori limita superioară a normalului (LSN, 36 U/L) cu un nivel seric total de bilirubină mai mare de 2 mg/dl și INR ≥ 1,3. Terapia antivirală cu analog nucleozidic a fost administrată sub acoperirea asigurării naționale de sănătate din Taiwan, din cauza stării clinice a decompensării hepatice. Pacienții cu coinfecție cu virusul hepatitei C, virusul hepatitei D sau virusul imunodeficienței umane și boala hepatică alcoolică au fost excluși.

Douăzeci și unu de pacienți consecutivi care îndeplinesc definiția SAE, tratați cu LdT 600 mg/zi (n = 9) sau ETV 0,5 mg/zi (n = 12), au fost incluși în acest studiu. Toate tratamentele antivirale au fost inițiate în decurs de o săptămână de la apariția simptomelor. Nu a fost administrat niciun tratament antiviral înainte de debutul acestui SAE. Decizia medicamentului antiviral a fost luată de fiecare pacient și medic după discuții. Factorii luați în considerare au inclus riscul de rezistență, potențialul oncogen în studiul pe animale și posibila conservare a funcției renale. Toți pacienții au fost urmăriți la momentul inițial, săptămânile 2, 4, 8, 12 și apoi la fiecare 3 luni pentru biochimie hepatică, INR, alfa-fetoproteină (AFP), creatinină și rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR). Modelul pentru boala hepatică în stadiul final (MELD) a fost calculat așa cum este descris în literatura de specialitate [21] la momentele corespunzătoare. RFGe a fost calculat prin modificarea dietei în formula bolii renale (MDRD) [22] și ecuația creatininei de colaborare cronică a epidemiologiei bolii renale (CKD-EPI) [23]. ADN-ul seric de VHB a fost testat la momentul inițial, săptămânile 2, 4, 12 și apoi la fiecare 3 luni folosind un test de reacție în lanț polimerază cantitativă automatizată (test Roche COBAS TaqMan HBV, Roche Diagnostics, Pleasanton, CA) cu un interval de detecție între 69 și 6.402 × 10 6 exemplare/ml.

Analizele statistice au fost efectuate de pachetul statistic pentru statistici de științe sociale (SPSS Statistics, versiunea 17.0, Chicago, IL, SUA). Variabilele continue au fost exprimate ca mediană (interval) și au fost comparate prin testul U Mann-Whitney. Variabilele categorice au fost comparate prin testul Chi-pătrat sau testul exact al lui Fisher, după caz. Nivelul ADN VHB a fost transformat logaritmic pentru analiză. Comparația pereche a două variabile relative a fost efectuată prin testul de rang semnat Wilcoxon. P

Rezultate

Parametrii clinici inițiali și săptămâna 2 asociați cu mortalitatea

Vârsta medie (interval) a fost de 48 (28-71) ani și 18 (86%) au fost bărbați. Perioada de urmărire mediană (interval) a fost de 19,4 (0,8-28,2) luni. Toți pacienții au avut un istoric cunoscut de hepatită cronică B cu antigen de suprafață seric HBV pozitiv (HBsAg) detectat cu cel puțin 1 an înainte de SAE. Toți pacienții au fost negativi pentru anticorpul anti-VHB din clasa IgM. Trei pacienți aveau ciroză hepatică în momentul SAE și trei aveau ascită din cauza insuficienței hepatice. Patru pacienți au decedat la momentul de 0,8, 1,0, 1,9 și 2,5 luni în timpul urmăririi, cu o rată a mortalității pe o lună și 3 luni, de 9,5% și respectiv 19%. Rata generală a mortalității a fost de 19% (2 cu LdT, 22,2%; 2 cu ETV, 16,7%).

Nivelurile serice mediane ale bilirubinei totale, scorurile INR și MELD la momentul inițial în mortalitate au fost de 20,6 mg/dL, respectiv 3,3 și 31,5. Acestea au fost semnificativ mai mari decât cifrele corespunzătoare la cei care au supraviețuit (7,7 mg/dL, P = 0,007; 1,5, P = 0,002; și 19, P = 0,003, respectiv). Diferența a fost, de asemenea, semnificativă statistic la albumina serică (2,95 față de 3,6 mg/dL, P = 0,020) și la nivelul ADN VHB (5,06 față de 8,16 log10 copii/ml, P = 0,031) între pacienții cu mortalitate și supraviețuire, după cum se arată în Tabelul 1. ALT seric, creatinină, eGFR prin MDRD și CKD-EPI, numărul de trombocite și AFP nu au fost statistic diferite în ceea ce privește mortalitatea și supraviețuirea.

În săptămâna 2, pacienții cu mortalitate au avut bilirubină totală seric semnificativ mai mare (29,1 față de 4,8 mg/dL, P = 0,003), INR (2,75 față de 1,3, P = 0,004) și scor MELD (30 față de 17, P = 0,006 ).) decât cifrele corespunzătoare ale celor care au supraviețuit. Dimpotrivă, pacienții cu supraviețuire au avut AFP semnificativ mai mare (459,6 vs. 36,3 ng/ml, P = 0,039), după cum se arată în Tabelul 2. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ALT seric, creatinină, eGFR (MDRD și CKD-EPI) și nivelurile de ADN VHB în săptămâna 2 între supraviețuire și mortalitate.

Modificări ale parametrilor clinici între momentul inițial și săptămâna 2 pentru toți pacienții

Pentru a înțelege modificările progresive ale parametrilor clinici în cursul tratamentului, a fost efectuată compararea factorilor clinici la momentul inițial și săptămâna 2 pentru toți pacienții (Tabelul 2). Serul ADN ALT și VHB a scăzut semnificativ (1270 până la 167 U/L, P 2, P = 0,005) și CKD-EPI (111,1 până la 98,3 ml/min/1,73 m 2, P = 0,003) a scăzut semnificativ în timpul celor 2 săptămâni perioadă. AFP a crescut semnificativ (65,7 până la 305,5 ng/ml, P = 0,013) de la momentul inițial până la săptămâna 2. Nu a existat nicio diferență semnificativă între momentul inițial și săptămâna 2 în bilirubina totală serică, scorul INR și MELD.

Modificări progresive similare pentru toți parametrii clinici s-au găsit în grupul de supraviețuire, inclusiv scăderea nivelurilor serice de ADN ALT și VHB (1270 până la 184 U/L, P 2, P = 0,042; CKD-EPI, 110,1 până la 82,9 mL/min/1,73m 2, P = 0,028) și creșterile AFP (49,4 până la 459,6 ng/ml, P = 0,005) (Tabelul 2).

Modificările (() parametrilor între momentul inițial și momentul săptămânii 2 în asociere cu mortalitatea

La compararea parametrilor în ceea ce privește modificările (∆) de la momentul inițial la săptămâna 2, mortalitatea a avut o creștere semnificativ mai mare a bilirubinei totale serice (∆ = + 8,05 față de -1,2 mg/dL, P = 0,009) și a creatininei (∆ = 0,49 vs. Niveluri de 0,08 mg/dL, P = 0,049) și scăderea mai rapidă a eGFR (MDRD, ∆ = −85,5 vs −16 mL/min/1,73m 2, P = 0,008; CKD-EPI, ∆ = −35,5 vs - 6,0 mL/min/1,73 m 2, P = 0,049) (Figura 1). Serul AFP a crescut în supraviețuiri (∆ = 184,2 ng/ml), dar a scăzut în mortalitate (∆ = −73,2 ng/ml) cu semnificație marginală (P = 0,057). Supraviețuirea a avut declin ADN VHB de 3,4 log UI/ml și doar 1,4 log UI/ml în mortalitate (P = 0,074) (Tabelul 3).

cronică

Compararea modificărilor (∆) de la momentul inițial la săptămâna 2 între pacienții cu supraviețuire și mortalitate în rata estimată de filtrare glomerulară. Modificarea dietei în boala renală (MDRD), p = 0,008 și Colaborarea cu epidemiologie a bolilor cronice renale (CKD-EPI), p = 0,049. Graficele box au arătat valorile extreme, 25, 50 (mediană) și 75 percentile și valori anterioare.

Dintre cei 17 supraviețuitori, 5 au avut bilirubină> 10 mg/dL la momentul inițial, o caracteristică care prezice o mortalitate ridicată conform studiilor anterioare [7-9]. Ca atare, doar 4 din 9 (44,4%) cu nivel inițial de bilirubină> 10 mg/dL au dus la mortalitate. Valoarea predictivă pozitivă (PPV) utilizând numai nivelul inițial de bilirubină a fost de 44,4%.

Cu toate acestea, dintre acești 9 pacienți, 4 dintre ei au prezentat o scădere a nivelurilor de bilirubină în săptămâna 2 și toți acești 4 pacienți au supraviețuit (Figura 2). Prin utilizarea bilirubinei inițiale> 10 mg/dl, combinată cu o creștere a nivelurilor de bilirubină în prima perioadă de 2 săptămâni, au fost identificați 5 pacienți care îndeplinesc aceste două criterii. Patru dintre acești 5 pacienți au dus la mortalitate. Valoarea predictivă pozitivă (VPP) a fost de 80%, iar valoarea predictivă negativă (VAN) a fost de 100%, utilizând criteriile de combinație.

Prezentările grafice ale nivelurilor totale de bilirubină de la momentul inițial până la săptămâna 2 în (A) 17 supraviețuitori și (B) 4 mortalitate.

Eficacitatea supresiei virale și schimbarea funcției renale la pacienții tratați cu LdT și ETV

Dintre acești pacienți, 9 au fost tratați cu LdT și 12 au primit ETV imediat după diagnosticul de hepatită cronică B cu SAE. Așa cum se arată în Tabelul 1, caracteristicile clinice inițiale au fost similare la pacienții care au primit LdT și ETV. După 2 săptămâni de tratament, nu a existat nicio diferență statistică în parametrii clinici între cele două grupuri de tratament (Tabelul 2). Două decese au apărut în fiecare grup (cu 1,9, 2,5 luni în grupul LdT și 0,8, 1,0 luni în grupul ETV) în timpul urmăririi, fără diferențe semnificative în rata mortalității (P = 1.000) (Tabelul 1). Atât LdT, cât și ETV au arătat efecte excelente asupra scăderilor serului ALT (1523-184 U/L, P = 0,011 și 870-133,5 U/L, respectiv P = 0,002) și nivelurile ADN VHB (8,04-3,96 log10 copii/ml, P = 0,018 și 8,04 până la 4,20 log10 copii/ml, P = 0,005, respectiv) în perioada inițială de 2 săptămâni de tratament. Pacienții tratați cu LdT au avut o creștere semnificativă a AFP serică (27,9 până la 191,9 ng/ml, P = 0,046) în 2 săptămâni, în timp ce caracteristica corespunzătoare nu a fost găsită la cei cu tratament ETV (P = 0,139).

Deși nivelurile serice de creatinină în săptămâna 2 au fost mai mari decât cele de la momentul inițial atât în ​​grupurile LdT, cât și în grupurile ETV, diferența a fost semnificativă statistic în grupul ETV (0,63 până la 1,03 mg/dL, P = 0,021), dar nu și în grupul LdT (0,71 până la 0,9 mg/dL, P = 0,051). Scăderea eGFR utilizând formula MDRD a fost semnificativă în grupul LdT (116 până la 89 ml/min/1,73m 2, P = 0,044), dar nu și în grupul ETV (127 până la 79 ml/min/1,73 m2, P = 0,050) . Scăderea eGFR utilizând ecuația CKD-EPI a fost, de asemenea, semnificativă statistic în grupul ETV (110,6 până la 86,9 ml/min/1,73 m 2, P = 0,028), dar nu și în grupul LdT (112 până la 98,3 ml/min/1,73 m 2, P = 0,066). Modificările (∆) de la momentul inițial la săptămâna 2 în ALT seric, bilirubină totală, creatinină, eGFR (MDRD și CKD-EPI), INR, AFP, nivelul ADN VHB și scorul MELD au fost similare în grupurile LdT și ETV fără semnificativ statistic (Tabel 3).

Până la ultimele vizite, toți pacienții care au supraviețuit nu au avut niciun incident în timpul urmăririi și nu s-a găsit rezistență la medicamente la pacienții tratați cu LdT.

Discuţie

Studiile anterioare au arătat că nivelul ADN-ului VHB la momentul SAE avea o corelație redusă cu mortalitatea pe termen scurt [3, 7-9, 19]. Cu toate acestea, nivelul de bază al ADN-ului VHB a fost semnificativ mai scăzut la pacienții cu mortalitate din prezentul studiu. Ar putea fi atribuitor răspunsului imunitar sporit în SAE, care a dus la necroză hepatocelulară masivă și la eliminarea majorității VHB. Rezultatele leziunilor hepatice agravate și rezervei hepatice scăzute ar putea crește șansele de mortalitate. În săptămâna 2, nivelurile ADN VHB au fost comparabile între pacienții cu supraviețuire și mortalitate, dar scăderea de la momentul inițial până la săptămâna 2 a fost marginal mai mare la pacienții cu supraviețuire (Tabelul 3). Atât LdT, cât și ETV au avut o eficacitate excelentă în supresia virală la o sarcină virală mare, dar nu la scăzută, la momentul inițial. Declinul virologic a fost de aproximativ 3 log10 UI/ml în perioada de 2 săptămâni de tratament cu LdT și ETV. Rata supresiei virale a fost mai rapidă în comparație cu studiile anterioare [12-15].

AFP serică a fost un marker al necrozei hepatice de punte în exacerbarea acută a hepatitei cronice B atunci când este mai mare de 100 ng/ml [25], iar un nivel crescător sugerează apariția regenerării hepatice în hepatita acută sau după hepatectomia parțială [26, 27]. Studiile anterioare au arătat că scăderea nivelului seric al AFP a prezis un prognostic slab al insuficienței hepatice acute la pacienții cu hepatită cronică B și o creștere a nivelului AFP a fost puternic asociată cu un rezultat favorabil la pacienții cu leziuni hepatice induse de acetaminofen [28, 29]. Datele din prezentul studiu au arătat că nivelurile serice de AFP la pacienții cu supraviețuire în săptămâna 2 au fost semnificativ mai mari decât cele la pacienții cu mortalitate. Prin urmare, s-ar putea deduce că pacienții cu niveluri crescute de AFP au avut probabil o regenerare hepatică bună și rezervați și au reușit să supraviețuiască în SAE a hepatitei cronice B. Cu toate acestea, motivul unei creșteri semnificativ mai mari a AFP de la momentul inițial până la săptămâna 2 la pacienții tratați cu LdT era necunoscut. Dar acest lucru ar putea sugera că regenerarea ficatului ar putea fi mai bună sub tratament LdT.

Deteriorarea funcției renale este un factor de prognostic care indică un prognostic slab în boala hepatică [30]. În studiul de față, creatinina serică a fost semnificativ mai mare în săptămâna 2 decât la momentul inițial, cu o scădere semnificativă corespunzătoare a eGFR de către MDRD și CKD-EPI la toți pacienții (Tabelul 2). A însemnat că disfuncția renală a apărut în stadiul incipient al decompensării ficatului rezultat din SAE. Având în vedere schimbarea (∆) de la momentul inițial la săptămâna 2, deteriorarea funcției renale a fost mai mare la cei cu mortalitate (Tabelul 3). Aceste rezultate au indicat faptul că urmărirea creatininei serice cu calcularea eGFR însoțită este importantă la pacienții cu hepatită acută decompensată pentru prezicerea mortalității pe termen scurt și pregătirea timpurie pentru transplantul de ficat. Cu toate acestea, producția serică de creatinină ar putea scădea secundar scăderii sintezei hepatice a creatinei în afecțiunile hepatice severe, iar RFG e poate fi supraestimat [31]. Astfel, creatinina serică și eGFR în boala hepatică decompensată trebuie interpretate cu prudență.

Deoarece tenofovirul nu a fost disponibil până în iunie 2011 în Taiwan și funcția renală a fost în cauză, în acest studiu au fost folosiți doi analogi nucleozidici, LdT și ETV. Ambele medicamente sunt superioare lamivudinei în suprimarea virală și eficacitatea tratamentului [12-15] și ambele au avut profiluri de siguranță și tolerabilitate bune în boala hepatică decompensată [16-20]. De remarcat a fost că creatinina serică a fost semnificativ mai mare în săptămâna 2 decât la momentul inițial în grupul ETV, dar nu și în grupul LdT. Aceeași observație a fost observată în eGFR de CKD-EPI cu o scădere semnificativă statistic în grupul ETV, dar nu și în grupul LdT. Această observație s-a corelat cu rezultatele unui studiu clinic recent al LdT în ciroza hepatică decompensată, conform căreia eGFR a crescut semnificativ în grupul LdT [20]. Deși motivul este încă necunoscut, analogul nucleozidic al LdT părea să poată încetini sau preveni progresia insuficienței renale în hepatita acută decompensată. Acest lucru ar putea fi critic pentru ca acești pacienți să câștige mai mult timp pentru recuperarea hepatică și astfel să crească șansele de supraviețuire.

Una dintre limitările acestui studiu este un număr mic de cazuri. Acest lucru se datorează parțial naturii prospective a acestui studiu observațional în scopul validării. Majoritatea pacienților cu hepatită cronică B sunt acum sub tratament antiviral în Taiwan și, astfel, incidența SAE este în scădere. În viitor, dacă pot fi incluși mai mulți pacienți, se poate face o corelație clinică mai bună.

Concluzii

În concluzie, creșterea bilirubinei serice totale și deteriorarea funcției renale au fost predictori importanți ai mortalității în tratamentul bolii hepatice decompensate asociate SAE. Creșterea AFP poate indica o regenerare hepatică bună și, astfel, poate constitui un factor favorabil pentru supraviețuire. Tratamentul cu LdT poate păstra funcția renală pe lângă eficacitatea sa în supresia virală.