Laborator de cercetare antipsihotică a afilierilor, Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia, Centrul pentru neuroștiințe translaționale, Școala de Medicină și Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia

olanzapină

Afilieri Center for Translational Neuroscience, School of Medicine, and Illawarra Health and Medical Research Institute, University of Wollongong, Wollongong, NSW, Australia, Schizophrenia Research Institute, Sydney, NSW, Australia

Centrul de afiliere pentru neuroștiințe translaționale, Facultatea de Medicină și Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia

Afilieri Laborator de cercetare antipsihotică, Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia, Centrul pentru neuroștiințe translaționale, Școala de Medicină și Institutul de cercetare medicală și sănătate Illawarra, Universitatea din Wollongong, Wollongong, NSW, Australia, Schizofrenia Institutul de Cercetare, Sydney, NSW, Australia

  • Jiamei Lian,
  • Xu-Feng Huang,
  • Nagesh Pai,
  • Chao Deng

Cifre

Abstract

Citare: Lian J, Huang X-F, Pai N, Deng C (2014) Prevenirea creșterii în greutate indusă de olanzapină folosind Betahistina: un studiu într-un model de șobolan cu tratament cronic cu olanzapină. PLoS ONE 9 (8): e104160. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104160

Editor: Miguel López, Universitatea din Santiago de Compostela Facultatea de Medicină - CIMUS, Spania

Primit: 9 mai 2014; Admis: 11 iulie 2014; Publicat: 1 august 2014

Disponibilitatea datelor: Autorii confirmă că toate datele care stau la baza constatărilor sunt pe deplin disponibile fără restricții. Toate datele relevante se găsesc în lucrare.

Finanțarea: Acest studiu a fost susținut de subvențiile pentru proiectul Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC, www.nhmrc.gov.au) (APP1027493 la XH și CD; APP1008473 la CD) și de Schizophrenia Research Institute (SRI, www.schizophreniaresearch) .org.au), utilizând finanțarea infrastructurii de la New South Wales Health. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: JL declară că nu există interese concurente. XH și CD au fost susținute de Consiliul Național Australian de Sănătate și Cercetare Medicală și de Institutul de Cercetare Schizofrenie. NP a primit un onorariu și subvenții de la Janssen, Astra Zeneca, Bristol Myer, Pfizer, Organon, Lundbeck, Eli Lilly și Sanofi Aventis. Acest lucru nu modifică aderarea autorilor la toate politicile PLoS ONE privind schimbul de date și materiale.

Introducere

Medicamentele antipsihotice de a doua generație au depășit agenții de primă generație ca primă linie de tratament pentru schizofrenie. Dintre acestea, olanzapina este unul dintre cele mai prescrise medicamente antipsihotice pentru tratarea schizofreniei și a altor tulburări mentale grave, cum ar fi tulburarea bipolară, demența, depresia majoră și sindromul Tourette datorită tolerabilității sale crescute [1] - [6]. Din păcate, olanzapina, împreună cu clozapina, prezintă cel mai mare risc de creștere substanțială în greutate, obezitate și alte tulburări metabolice grave, inclusiv diabetul zaharat de tip II, cu risc crescut de boli cardiovasculare și deces prematur [6] - [13].

Olanzapina are afinități mari de legare cu receptori multipli de neurotransmițători, inclusiv dopamina D2, serotonina 5-HT2A și 5-HT2C, receptorii histaminei H1 și receptorii muscarinici M1 și M3 [8], [14]. În timp ce receptorii D2 și 5-HT2A joacă un rol critic în efectele terapeutice ale olanzapinei [15], [16], dovezile indică faptul că receptorii H1, 5-HT2C și M3 sunt implicați în efectele secundare metabolice induse de antipsihotice [8]. ], [9], [17] - [24]. Dovezi puternice sugerează că antagonismul receptorilor H1 este factorul cheie care contribuie la creșterea în greutate indusă de olanzapină/clozapină și obezitate [9], [18], [19], [24] - [26]. De fapt, o asociere semnificativă de interacțiune între variantele genetice ale receptorilor H1 (rs346074-rs346070) și IMC/obezitate a fost identificată recent la pacienții cu tulburări psihotice non-afective, tratați cu antipsihotice cu afinitate mare a receptorului H1 olanzapină, clozapină și quetiapină [ 27].

Recent, am constatat că un tratament de scurtă durată (2 săptămâni) cu betahistină (un agonist H1R/antagonist H3R) și olanzapină a dus la o reducere de -45% a creșterii în greutate la șobolanii care nu au primit medicamente, comparativ cu cei tratați exclusiv cu olanzapină [ 46]. Această constatare a fost confirmată de un studiu clinic recent pe termen scurt (6 săptămâni) în care pacienții cu primul episod de schizofrenie cu un tratament combinat de olanzapină, betahistină și reboxetină (un inhibitor selectiv al recaptării norepinefrinei) au avut o creștere semnificativ mai mică în greutate decât cei tratați cu olanzapină. numai [47], în timp ce tratamentul combinat betahistină + reboxetină a produs un efect de atenuare a greutății de două ori mai mare decât tratamentul cu reboxetină singur [47], [48].

Aceste rezultate clinice pe animale și din studiile pe termen scurt au susținut efectele betahistinei în atenuarea creșterii în greutate indusă de olanzapină la subiecții care nu au primit medicamente [46]. Este demn de remarcat faptul că pacienții clinici care suferă de schizofrenie, boli bipolare și alte tulburări mentale se confruntă adesea cu tratament cronic, chiar pe tot parcursul vieții, cu medicamente antipsihotice [5]. Deoarece betahistina are un profil de siguranță foarte ridicat, cu reacții adverse extrem de scăzute (1-100.000) la medicamente [49], are un potențial imens pentru gestionarea cronică a creșterii în greutate induse de antipsihotice și a obezității în schizofrenie și alte tulburări mentale. Este important de reținut că antipsihoticele determină o creștere semnificativă a greutății corporale nu numai la pacienții care nu au primit medicamente, ci și la pacienții cronici care au avut deja o expunere antipsihotică anterioară [5], [13], [26]. Cu toate acestea, nu a fost clar dacă co-tratamentul cronic al betahistinei și olanzapinei ar avea efecte similare de atenuare a greutății, așa că acest lucru a fost abordat în acest studiu cronic pe animale. Mai mult, efectele co-tratamentului cronic al olanzapinei și/sau betahistinei asupra nivelurilor de proteine ​​ale receptorilor H1, AMPKα, pAMPKα, NPY și POMC în hipotalamus, precum și nivelurile UCP1, PGC-1α și PGC-1β în BAT au fost, de asemenea, anchetați.

Materiale și metode

Găzduirea și măsurarea animalelor

Patruzeci și opt de femele de șobolan Sprague - Dawley (201-225 g) au fost obținute de la Centrul de Resurse pentru Animale (Perth, WA, Australia). Pentru a reduce stresul potențial cauzat de transport, șobolanii au fost adăpostiți în perechi timp de 1 săptămână înainte de începerea experimentului. Li sa permis accesul ad-libitum la apă și la dieta standard de laborator (3,9 kcal/g; 10% grăsimi, 74% carbohidrați și 16% proteine) pe tot parcursul experimentului. În timpul experimentului, acestea au fost adăpostite în cuști individuale în condiții controlate de mediu (22 ° C, ciclu de lumină de la 07:00 la 19:00 și ciclu de întuneric de la 19:00 la 07:00). Greutatea corporală, aportul de alimente și aportul de apă au fost măsurate de două ori pe săptămână. Toate procedurile experimentale au fost aprobate de Comitetul de etică a animalelor, Universitatea din Wollongong, Australia (AE11/10); și a respectat Codul de practică australian pentru îngrijirea și utilizarea animalelor în scopuri științifice (ediția a 7-a, 2004).

Pregătirea și tratamentul medicamentelor

Înainte de tratamentul medicamentos, șobolanii au fost instruiți pentru procedurile de tratament oral prin hrănirea aluatului cookie fără medicamente (0,3 g) timp de o săptămână. Pe scurt, peletele cu medicamente au fost făcute anterior amestecând picături de apă cu pulbere de aluat pentru biscuiți (conținând 30,9% amidon de porumb, 30,9% zaharoză, 6,3% gelatină, 15,5% cazeină, 6,4% fibre, 8,4% minerale și 1,6% vitamine) [46], [50], [51]. Controalele au primit o peletă echivalentă fără medicament. Șobolanii au fost observați în timpul administrării tratamentului pentru a asigura consumul complet al peletei de medicamente. Sticlele de apă au fost atent monitorizate pentru scurgeri, iar cuștile au fost verificate pentru a nu se mânca alimente.

Șobolanilor li s-au administrat tratamentele în 3 faze (Figura 1A). În faza 1, 48 de șobolani au fost împărțiți în două grupuri în primele 3,5 săptămâni (Ziua 0-23); o jumătate dintre ei (n = 24) au fost tratați cu olanzapină (1 mg/kg, i.d.), iar cealaltă jumătate au fost tratați cu vehicul. În faza 2, din ziua 23, olanzapina a fost retrasă timp de 19 zile; toți șobolanii nu au primit niciun tratament în această perioadă. În faza 3, din săptămâna 6, cele două grupuri au fost împărțite în 4 subgrupuri (n = 12) pentru un tratament suplimentar de 5 săptămâni (Figura 1A): (1) olanzapină (1 mg/kg, tid), (2) co-tratament al olanzapinei și betahistinei, (3) betahistinei (9,6 mg/kg, tid) și (4) martorului (vehiculului). Medicamentele au fost administrate la dozele menționate mai sus de 3 ori pe zi (07: 00h, 14: 00h și 23: 00h; cu un interval de 8 ± 1 oră).

A: Schița proiectării experimentale. B: Tendința a trei faze ale administrării medicamentului asupra efectului secundar acumulat al greutății corporale. Olanzapină (1 mg/kg, timp; n = 12), betahistină (9,6 mg/kg, timp; n = 12), co-tratament (O + B; n = 12) sau control (vehicul; n = 12) pentru 11 săptămâni. (♦: control •: olanzapină, x: betahistină, ▴: co-tratament O + B). * p 0,05).

A - B: Consumul acumulat de alimente (A) și eficiența hrănirii (B) în prima fază a tratamentului cu olanzapină (1 mg/kg, adică; n = 12) comparativ cu vehiculele. C - D: aportul alimentar (C) și eficiența hrănirii (D) după retragerea olanzapinei. E - F: Aportul alimentar (E) și eficiența hrănirii (F) după tratamentul cronic al olanzapinei (1 mg/kg, timp; n = 12), betahistină (9,6 mg/kg, timp; n = 12), co-tratament (O + B; n = 12) sau vehicul (control; n = 12) timp de 5 săptămâni. (♦: control •: olanzapină, x: betahistină, ▴: co-tratament O + B). * p 0,05) și a rămas la același nivel cu controlul pentru restul perioadei de retragere a olanzapinei (p> 0,05). În concordanță cu modificările pierderii în greutate, retragerea olanzapinei a condus la o scădere bruscă a aportului de alimente și a rămas la un nivel mai scăzut timp de 1,5 săptămâni în comparație cu grupul vehiculului (Figura 2C), apoi a revenit treptat la un nivel similar grupului vehiculelor (Figura 2C). Spre deosebire de tratamentul cu olanzapină, retragerea olanzapinei a cauzat o scădere semnificativă a eficienței hrănirii comparativ cu grupul vehiculului (p 0,05).

Faza 3. Efectul co-tratamentului cronic cu betahistină în reducerea creșterii în greutate indusă de olanzapină.

Așa cum se arată în Figura 1A, de la săptămâna 7 până la săptămâna 11, șobolanii au fost împărțiți în patru grupe: olanzapină numai, olanzapină + betahistină (O + B) co-tratament, numai betahistină și martor (vehicul). În grupul numai cu olanzapină, reluarea tratamentului cu olanzapină a crescut semnificativ creșterea în greutate corporală comparativ cu controlul în perioada de tratament de 5 săptămâni (toate p 0,05; Figura 1B). Prin urmare, co-tratamentul betahistinei și olanzapinei poate reduce parțial/previne creșterea în greutate indusă de tratamentul cronic cu olanzapină (Figura 1B). Nu au existat diferențe semnificative în lungimea corpului sau femurului între toate grupurile de tratament și controale (Tabelul 1), ceea ce sugerează că niciunul dintre tratamente nu afectează creșterea animalelor.

Tratamentul numai cu olanzapină a crescut semnificativ aportul de alimente comparativ cu martorul timp de 3 săptămâni de tratament (p Figura 3. Efectele tratamentului cu olanzapină și/sau betahistină (n = 12) asupra depunerii de picături lipidice a țesutului hepatic.

A - C: colorarea HE a țesutului hepatic de la șobolani tratați cu Vehicle (A), numai Olanzapină (B), numai Betahistină (C) și O + B co-tratament (D). E: Celulele grase se bazează pe secțiunile hepatice ale diferitelor grupuri de tratament. F: Suprafața totală a celulelor adipoase măsurată pe secțiunile hepatice din diferite grupuri de tratament. ** p 0,05; Figura 4A și E).

A: Exemple de imagini ale experimentului western blot care arată expresiile proteice ale histaminei H1R, AMPKα, pAMPKα, POMC și β-actină (n = 6). B - F: Efectele tratamentului cu olanzapină și/sau betahistină asupra expresiilor proteice ale (B) hipotalamic H1R, (C) AMPKα, (D) pAMPKα, (E) POMC, (F) neuropeptidă Y (NPY). Abrevieri: H1R: receptor H1, AMPKα: proteină kinază activată AMPK α, pAMPKα: fosforilarea AMPK α și POMC: proopiomelanocortină. * p 0,05). În plus, expresiile BAT UCP1 și PGC1-α din BAT au fost corelate negativ cu nivelurile pAMPKα hipotalamice (r = -0.246, p = 0.051; r = -0.374, p = 0.040).

În acest studiu, comparativ cu grupul de tratament numai cu olanzapină, grupul de co-tratament cu O + B a prezentat mai puțină grăsime inghinală și a avut tendința de a avea mai puțină masă de grăsime periovară și mezenterică, ceea ce sugerează un efect al co-tratamentului cu O + B asupra reducerii albului masa grasa. O limitare tehnică în studiul de față a fost aceea că masa de grăsime albă a fost disecată și cântărită din corpurile de șobolan post-mortem. Analiza avansată RMN (rezonanță magnetică nucleară) poate oferi informații mai detaliate despre modificările masei grase. În plus, întrucât tratamentul cu olanzapină poate provoca un efect secundar sever al dislipidemiei la pacienți, de aceea este valoros să se investigheze dacă co-tratamentul cu O + B ar putea inversa olanzapina cauzată de dislipidemie în studiile viitoare.

Concluzii

În concluzie, acest studiu oferă dovezi într-un model de șobolan că creșterea semnificativă în greutate corporală indusă de tratamentul cu olanzapină ar putea fi inversată după retragerea medicamentului, însă din păcate creșterea în greutate a fost reluată după reintroducerea tratamentului cu olanzapină. Deoarece pacienții care suferă de schizofrenie și alte tulburări mentale necesită adesea tratament antipsihotic de lungă durată și repetat, este foarte important să se controleze efectele secundare ale creșterii în greutate/obezității cauzate de tratamentul antipsihotic cronic. În acest studiu, am constatat că co-tratamentul cu betahistină este eficient în reducerea semnificativă a creșterii în greutate indusă de olanzapină prin cursul tratamentului cronic. Acest studiu a demonstrat în continuare că mecanismele betahistinei în reducerea creșterii în greutate corporală indusă de olanzapină sunt prin modularea căii hipotalamice H1R-AMPK-BAT UCP1-PGC-1α. Extinzând studiile anterioare de succes la subiecți care nu au primit droguri, atât la pacienții cu schizofrenie la animale, cât și la primul episod [46], [47], [60], acest studiu oferă dovezi suplimentare pentru a susține un studiu clinic pentru a testa eficacitatea co-tratamentului olanzapinei și betahistină pentru controlul creșterii în greutate/efectului secundar al obezității în schizofrenie cu tratament antipsihotic cronic și repetat.

Contribuțiile autorului

Conceput și proiectat experimentele: JL XH NP CD. A efectuat experimentele: JL. Analizat datele: JL XH CD. Reactivi/materiale/instrumente de analiză contribuite: JL XH NP CD. Contribuție la scrierea manuscrisului: JL XH NP CD.