Nu este neobișnuit ca frații să pară mai diferiți decât asemănători: unul devine florar, de exemplu, altul devine flautist și altul devine fizician.

alternative

Ceva din aceeași diversitate se aplică „puietului” de proteine ​​produse din orice genă din celulele umane, un nou studiu condus de oamenii de știință de la Dana-Farber Cancer Institute, Universitatea din California, Școala de Medicină din San Diego și Universitatea McGill a descoperit . Într-un prim studiu sistematic la scară largă, cercetătorii au descoperit că majoritatea proteinelor frați - cunoscute sub numele de "izoforme de proteine" codificate de aceeași genă - joacă adesea roluri radical diferite în țesuturi și celule, oricât ar fi ele structurale.

Cercetarea, publicată online de revista Cell, va avea un efect puternic asupra înțelegerii biologiei umane și a direcției cercetărilor viitoare. În primul rând, poate ajuta la explicarea modului în care cele doar 20.000 de gene care codifică proteinele din genomul uman - mai puține decât se găsesc în genomul unui strugure - pot da naștere la creaturi de o complexitate atât de mare. Oamenii de știință știu că numărul de proteine ​​diferite din celulele umane, despre care se crede că depășește 100.000, depășește cu mult numărul de gene, dar au rămas multe întrebări. Majoritatea acestor proteine ​​au o funcție unică în celulă sau rolurile lor se suprapun uneori? Descoperirea faptului că diferite izoforme proteice codificate de aceeași genă pot avea funcții divergente la o scară mai mare decât cea realizată sugerează că acestea înmulțesc foarte mult ceea ce sunt capabile genele noastre.

Această diversitate sugerează, de asemenea, că fiecare izoformă proteică trebuie studiată individual pentru a-i înțelege rolul normal și implicarea potențială în boli, afirmă autorii studiului.

„Cercetarea proteinelor legate de cancer, de exemplu, se concentrează adesea pe cele mai răspândite izoforme dintr-o anumită celulă, țesut sau organ”, a declarat co-autorul senior David E. Hill, dr., Director asociat al Centrului pentru Biologia Sistemelor de Cancer. (CCSB) la Dana-Farber. "Deoarece izoformele proteice mai puțin răspândite pot contribui, de asemenea, la boli și se pot dovedi a fi ținte valoroase pentru terapia medicamentoasă, rolul lor ar trebui examinat, de asemenea; și pentru a face acest lucru în mod corespunzător, avem nevoie, de asemenea, de colecții complete de clone care acoperă toate isoformele exprimate."

Studiile funcționale anterioare ale izoformelor proteice s-au făcut în general pe bază de genă. Mai mult, cercetătorii au comparat frecvent activitatea izoformelor „minore” ale unei gene cu cea a izoformei sale predominante într-un anumit țesut. Noul studiu a abordat problema funcțională dintr-o perspectivă mai largă - prin colectarea mai multor izoforme proteice de sute de gene și compararea modului în care acestea interacționează în mod specific cu orice altă proteină umană.

Unul dintre modurile în care celulele produc mai multe izoforme proteice din gene individuale este un proces numit splicing alternativ. Majoritatea genelor umane conțin segmente multiple numite exoni, separați prin secvențe necodificatoare intervenite numite introni. În celulă, diferite combinații ale acestor exoni individuali sunt „lipite” sau îmbinate împreună pentru a genera un produs genetic exprimat final; astfel, o singură genă poate codifica un set de izoforme de proteine ​​distincte, dar înrudite, în funcție de exonii specifici care sunt îmbinați. O izoformă, de exemplu, poate rezulta din îmbinarea exonilor A-B-C-D ai unei anumite gene. Altă poate apărea din sărirea exonului C, rezultând un produs cu numai exonii A-B-D.

Pentru noul studiu, cercetătorii au conceput o tehnică numită „ORF-Seq”, care le-a permis să identifice și să cloneze un număr mare de produse genetice cu splicing alternativ sub forma cadrelor de citire deschise (ORF) și să le utilizeze pentru a produce mai multe izoforme proteice. pentru sute de gene.

Dintre cele aproximativ 20.000 de gene din genomul uman care codifică proteinele, cercetătorii s-au concentrat pe aproximativ opt la sută. Folosind ORF-Seq, în cele din urmă au creat o colecție de 1.423 de izoforme proteice pentru 506 de gene, dintre care mai mult de 50% erau produse de gene complet noi. Ei au supus 1.035 din aceste izoforme proteice printr-un test de screening în masă care le-a asociat cu 15.000 proteine ​​umane pentru a vedea care ar interacționa.

„Descoperirea interesantă a fost că izoformele provenite din aceeași genă au interacționat adesea cu diferiți parteneri proteici”, a remarcat Gloria Sheynkman, dr., De la Dana-Farber și unul dintre autorii principali. „Acest lucru sugerează că izoformele joacă roluri foarte diferite în cadrul celulei” - la fel cum frații cu cariere diferite interacționează adesea cu diferite seturi de prieteni și colegi de muncă.

Cercetătorii au descoperit că, în majoritatea cazurilor, izoformele asociate au împărțit mai puțin de jumătate din partenerii lor de proteine. Șaisprezece la sută din izoformele înrudite nu împărtășesc absolut niciun partener proteic. „Din perspectiva tuturor interacțiunilor proteice din interiorul unei celule, izoformele înrudite se comportă mai mult ca niște proteine ​​distincte decât variante minore unele de altele”, a afirmat Tong Hao, de la Dana-Farber și unul dintre autorii principali.

În mod curios, izoformele care provin dintr-o diferență minusculă în ADN - o diferență de doar o literă din codul genetic - au avut uneori roluri extrem de diferite în interiorul celulei, au descoperit cercetătorii. În același timp, izoformele înrudite care sunt structurale destul de diferite pot avea roluri foarte similare.

Destul de des, partenerii de interacțiune ai izoformelor înrudite variază de la țesut la țesut, au descoperit cercetătorii. În ficat, de exemplu, o izoformă poate interacționa cu un set de proteine. În creier, o rudă a acestei izoforme poate interacționa cu un set în mare măsură diferit de parteneri proteici.

„O viziune mai detaliată a rețelelor de interacțiune cu proteinele, așa cum este prezentată în lucrarea noastră, este deosebit de importantă în raport cu bolile umane”, a declarat co-autorul principal Lilia Iakoucheva de la UC San Diego. „Diferențele drastice în partenerii de interacțiune între izoformele de îmbinare sugerează cu tărie că identificarea căilor relevante pentru boală la nivelul genei nu este suficientă. Acest lucru se datorează faptului că diferite variante ar putea participa la căi diferite care duc la aceeași boală sau chiar la boli diferite. Este timpul pentru a face o scufundare mai profundă în rețelele pe care le construim și le analizăm. "