Dacă nu putem opri americanii să devină mai grei, putem cel puțin dezvolta medicamente care să îi împiedice să se îmbolnăvească de boli legate de obezitate?

obezitate

Cariera de cercetare a lui Gökhan Hotamisligil, președintele Departamentului de Metabolism Molecular al Școlii Harvard de Sănătate Publică, a încercuit în jurul acestei întrebări de mai bine de două decenii. Astăzi, cu descoperirile din laboratorul său pregătite să fie traduse în noi medicamente, obiectivul evitării complicațiilor medicale pe termen lung într-o populație din ce în ce mai supraponderală poate fi mai aproape ca niciodată.

De la sosirea la școală în 1995, Hotamisligil a urmărit împreună cu căpitanul Ahab - intensitatea asemănătoare uneia dintre cele mai importante probleme biomedicale ale timpului nostru: epidemia în spirală a bolilor „metabolice”, cum ar fi diabetul de tip 2 și bolile de inimă, asociate cu neîncetat creșterea obezității în America și, din ce în ce mai mult, în întreaga lume.

În octombrie, articolul său din 2006, „Nature, Inflammation and Metabolic Disorders”, a fost numit cel mai citat articol în cercetarea medicinii clinice. Hotamisligil a „catalizat o schimbare de paradigmă în înțelegerea noastră asupra naturii bolilor metabolice”, a declarat Asociația Internațională pentru Studiul Obezității, care l-a numit câștigătorul 2010 al prestigiosului său premiu Wertheimer, acordat o dată la patru ani pentru contribuțiile remarcabile ale științei de bază la campul.

CURSĂ ÎMPOTRIVA UNUI EPIDEMIC URGENT
Când Hotamisligil și-a lansat cercetările aici în urmă cu 15 ani, SUA rata supraponderalității și obezității a fost deja de 56%; în etapa de blocare, prevalența diabetului a crescut. Astăzi, rata supraponderalității este de 66%, iar epidemiile asociate cresc atât de rapid încât, dacă tendințele actuale continuă, până în 2015, trei șocanți din patru americani vor fi supraponderali (și 41% obezi), în timp ce 15% dintre adulți vor fi trăind cu diabet și complicațiile sale de multe ori devastatoare. (Greutatea normală este un indice de masă corporală - IMC - sub 25; supraponderalitatea este de 25 până la 29,9, iar un IMC care depășește 30 este considerat obez. Obezitatea este asociată și cu o cantitate disproporționată de grăsime corporală.) *

Având în vedere lipsa de succes în reducerea obezității, o plată mai mare pentru sănătatea publică poate veni în găsirea unor modalități mai bune de a estompa numeroasele răspunsuri dăunătoare ale corpului la excesul de greutate. Aceasta înseamnă obținerea unei înțelegeri mult mai detaliate a patologiei de bază a bolilor metabolice cronice.

La HSPH, Hotamisligil a vânat cu obstinație legăturile biologice complexe și evazive dintre obezitate și rezistența la insulină - prima etapă în dezvoltarea bolilor metabolice. El a descoperit noi căi moleculare și a identificat puncte de control care s-ar putea dovedi a fi ținte valoroase pentru scurtcircuitarea conexiunii dintre obezitate și sănătatea precară.

O NOUĂ POZĂ A CORPULUI
De-a lungul anilor, Hotamisligil și-a extins investigațiile asupra mecanismelor din spatele inflamației - răspunsul biologic complex al organismului la leziuni, infecții și la stresul celular cauzat de obezitate. De asemenea, el a aprofundat rolul proteinelor care leagă lipidele. Cel mai recent, Hotamisligil a țesut aceste descoperiri într-o nouă imagine coezivă a modului în care corpul menține în mod normal un echilibru energetic sănătos - și câte lucruri rele se întâmplă atunci când mașinile metabolice sunt copleșite de excesul de nutrienți și grăsimi și începe să se descompună.

În opinia sa, echilibrul metabolic al combustibilului și energiei din organism este reglementat de două sisteme care s-au împletit prin evoluție. Una este alcătuită din rețele de proteine ​​care simt nivelurile de nutrienți și le ajustează procesarea în energie; cealaltă este celulele sistemului imunitar care detectează microbii și îi combate. Această integrare a celor două sisteme, conform Hotamisligil, explică răspunsul inflamator la supraponderalitate și obezitate, deși această formă specială de inflamație - el o numește „metaflamare” - nu este rezultatul infecției și nu seamănă cu caracteristicile clasice ale inflamației. deloc.

CALEA DE LA OBEZITATE LA BOLĂ
Într-un interviu recent, Hotamisligil a reflectat asupra traiectoriei și implicațiilor cercetărilor sale prolifice. Biroul său spațios este decorat artistic și obsesiv îngrijit, cu grămezi de manuscrise și jurnale pătrate perfect în atenție. Născut în Turcia, este, în mod surprinzător, un iubitor de cafea tare și, deși este târziu în după-amiaza, el produce cani de espresso pentru el și pentru vizitator. „De la început”, explică el, „marea întrebare pentru mine a fost de ce, în prezența a chiar și câteva kilograme în plus de grăsime acumulată, devii predispus la atâtea boli diferite, inclusiv la rezistența la insulină, diabet, hipertensiune, astm, boli neurodegenerative și cancer? ” El compară această afecțiune cu o formă accelerată de îmbătrânire a corpului.

Ideea generală este că atunci când indivizii câștigă și rețin kilogramele în exces, grăsimile dietetice nu mai sunt stocate în siguranță în celule numite adipocite. Drept urmare, lipidele - grăsimile transmise de sânge - se varsă în circulație și se depun în mușchii scheletici, ficatul, inima și vasele de sânge. Acolo, prin acțiuni biochimice, lipidele aruncă o cheie în absorbția normală a glucozei în mușchi și alte celule ale corpului, făcând receptorii celulelor „surzi” la semnalele de insulină. Rezistența la insulină creează o stare pre-diabetică de creștere a nivelului de zahăr din sânge, declanșând o cascadă de evenimente dăunătoare țesuturilor.

Hotamisligil și alți oameni de știință au descoperit că adipocitele nu sunt pur și simplu celule pasive de depozitare a grăsimilor; ele emit și semnale metabolice și hormonale, dintre care unele ajută la reglarea sistemului imunitar. În timpul primelor sale activități la școală, el a atras atenția constatând că, atunci când a eliminat unul dintre aceste semnale de activare imună la șoarecii obezi, acestea erau mai puțin predispuse la efectele negative ale excesului de greutate, oferind dovezi solide că răspunsul imun eronat este declanșat de excesul de nutrienți și energie.

Mai târziu, el a arătat că șoarecii lipsiți de o anumită proteină de legare a acizilor grași (FABP) nu au dezvoltat rezistență la insulină chiar și atunci când au luat o dietă bogată în grăsimi. Aceste proteine ​​de escortă sau „chaperone lipidice” se prind de moleculele de grăsime și le transportă în interiorul celulelor și le dictează efectele biologice. Hotamisligil a raportat că atunci când acești șoareci cu deficit de FABP au fost hrăniți cu diete bogate în grăsimi, au fost protejați de diabet, ficat gras și boli de inimă.

Obezitate: un instantaneu global

La nivel mondial, există mai mult de 1 miliard de adulți supraponderali. Se estimează că 22 de milioane de copii sub cinci ani sunt supraponderali.

Nivelurile actuale de obezitate variază de la sub 5% în China, Japonia și anumite țări africane la peste 75% în Samoa urbană.

Americanii parcurg doar 5.117 pași pe zi. În schimb, adulții din vestul Australiei au în medie 9.695 de pași; media elvețiană 9.650 de pași; iar media japoneză 7.168 de pași.

Este probabil ca o persoană cu obezitate severă să moară cu 8-10 ani mai devreme decât o persoană cu greutate normală.

În 1997, Organizația Mondială a Sănătății a recunoscut în mod oficial obezitatea ca o epidemie globală.

Surse: Organizația Mondială a Sănătății; Medicină și știință în sport și exerciții fizice, octombrie 2010; Organizatia pentru Cooperare si Dezvoltare Economica

CONVINZÂND SCEPTICII
Aceste și alte descoperiri timpurii au început să implice reacția excesivă a sistemului imunitar și inflamația ca factori declanșatori ai bolii metabolice. Dar ideile parvenite au distrus unele pene în comunitatea obișnuită a obezității. „Mulți oameni nu au fost convinși”, spune el, referindu-se la începutul anilor '90.

Astfel, Hotamisligil a fost mulțumit când a câștigat Premiul remarcabil de realizare științifică 2007 al Asociației Americane de Diabet pentru descoperirea bazei inflamatorii a obezității și a diabetului de tip 2. Premiul recunoaște „independența gândirii, originalitatea, semnificația descoperirii și impactul asupra domeniului său de cercetare”.

Urmează multe alte descoperiri pe această temă și nu doar la șoareci. În 2006, Hotamisligil și profesorul asociat HSPH Eric Rimm au raportat că indivizii obezi care au moștenit o altă variantă a unei gene proteice de legare a acizilor grași erau mult mai puțin predispuși la diabetul de tip 2, boli de inimă și trigliceride crescute. În 2008, s-a raportat că blocarea unei citokine inflamatorii la oameni tratează rezistența la insulină și diabetul de tip 2.

Și în 2010, oamenii de știință de la Joslin Diabetes Center, afiliat la Harvard, au raportat că un medicament asemănător aspirinei a îmbunătățit funcția insulinei și alte complicații la pacienții cu diabet zaharat, sporind perspectiva tratării diabetului cu medicamente antiinflamatoare de uz liber.

URMĂTOARE: TRATAMENTE CU DROGURI
Deși mai sunt încă multe de dezvăluit, descoperirile lui Hotamisligil au produs deja o serie de ținte în cadrul rețelelor declanșate de obezitate pe care producătorii de droguri le au în vedere. Unele medicamente potențiale ar împiedica acțiunea proteinelor care leagă acidul gras; altele ar inhiba semnalele moleculare care cresc inflamația ca răspuns la stresul celular cauzat de celulele adipoase supraîncărcate. Acest tip de stres afectează „minifactoriile” numite reticul endoplasmatic din celulele în care sunt fabricate proteinele. În cea mai recentă lucrare a sa, Hotamisligil dezvoltă strategii pentru a consolida capacitatea minifactoriilor de a absorbi cerințele suplimentare de obezitate, fără a trage o alarmă inflamatorie. Un medicament prototip pentru rezolvarea problemei reticulului endoplasmatic și reducerea stresului său funcționează și la oameni, așa cum arată lucrările de colaborare publicate anul acesta cu profesorul Samuel Klein la Universitatea Washington din St. Louis. Louis. Acum, vânătoarea este pornită pentru molecule noi și mai puternice pentru a reproduce aceste descoperiri timpurii.

Niciunul dintre compușii în curs de dezvoltare nu a ajuns încă la studii clinice, dar poate în următorii câțiva ani, spune Hotamisligil. O altă strategie care poate da roade mai devreme implică hormoni - pe care îi numește „lipokine” - pe care Hotamisligil le-a identificat la șoareci care opresc sau chiar inversează rezistența la insulină și alte complicații legate de obezitate și diabetul de tip 2. O astfel de lipokină este un nutrient rar în nuci și alte alimente numite palmetoleat. Deoarece este o substanță naturală, fără efecte adverse cunoscute, el spune că, dacă se poate obține finanțare, s-ar putea întâmpla un studiu clinic „în orice moment”. În colaborare cu profesorul HSPH Dariush Mozaffarian, lucrările recente au arătat că persoanele cu niveluri ridicate ale acestei lipokine au o protecție marcată împotriva diabetului de tip 2.

Evident, aceste eforturi de combatere a bolilor legate de obezitate sunt foarte timpurii și perspectivele incerte. Cu toate acestea, bazele puse de Hotamisligil și de alții în domeniu sunt promițătoare, iar potențialul de reducere a taxei insidioase și extraordinar de îngrijorătoare a obezității este enorm.

„Zece ani de acum înainte, sper că vor exista medicamente pe rafturi care vor ieși din această cercetare - nu neapărat din ceea ce facem, ci legate de aceasta”, spune el. „Eu prezic că astfel de medicamente nu vor fi toxice pentru inimă și vor avea alte efecte secundare rele, pe care le fac medicamentele actuale împotriva diabetului. De asemenea, sper că cel puțin unele dintre aceste medicamente vor fi accesibile și vor ajunge la populația de masă cu nevoi disperate. ” Privind mai departe în față, Hotamisligil, care se numește „optimist din punct de vedere patologic”, vede un viitor în care industria alimentară poate juca cu mii de substanțe nutritive individuale în alimente pentru a le îmbunătăți proprietățile sănătoase. „Aceasta”, spune el, „este următoarea frontieră”.

Richard Saltus a scris despre știință, medicină și sănătate publică pentru Associated Press, Boston Globe, San Francisco Examiner și The New York Times.

* Indicele de masă corporală este o măsură a grăsimii corporale bazată pe înălțime și greutate la adulți. Calculați-vă IMC.