Termeni asociați:

  • Adiponectina
  • Leptina
  • Factor al necrozei tumorale alfa
  • Țesut adipos
  • Receptor Eicosanoid
  • Enzime
  • Insulină
  • Adipokine
  • Proteină
  • ADN

Descărcați în format PDF

prezentare

Despre această pagină

A rezista

Haruaki Kageyama, în Manualul hormonilor, 2016

Funcții biologice

Celule țesute/țesuturi și funcții

Rezistina suprimă absorbția sensibilității la glucoză și insulină la șoareci. Diversi stimuli proinflamatori promovează expresia și secreția de rezistină din macrofagele umane, sugerând că rezistența joacă un rol crucial în inflamație [9] .

Fenotipul animalelor modificate genetic

Șoarecii eliminabili cu rezistență prezintă niveluri scăzute de glucoză în sânge după post, datorită producției reduse de glucoză hepatică. Acest lucru este mediat parțial de activarea protein kinazei activate cu adenozin monofosfat (AMPK) și de scăderea expresiei enzimelor gluconeogene în ficat [7]. Șobolanii supraexprimând rezistența infectați cu adenovirus care codifică rezistența șoarecilor au prezentat intoleranță la glucoză și hiperinsulinemie [10]. Șoarecii transgenici care supraexprimă rezistența au arătat intoleranță la glucoză și promovarea fosfoenolpiruvatului carboxicinazei (PEPCK) în ficat [7] .

Adiponectină/Rezistină

Rozătoare versus rezistență umană

Resistina este o polipeptidă bogată în cisteină de 12,5 kDa, secretată de adipocite de rozătoare și suprimată de medicamente antidiabetice tiazolidindionice. 27 Rezistina aparține unei familii de proteine ​​secretate cunoscute sub numele de molecule asemănătoare rezistenței (RELM) sau care se găsesc în proteinele zonei inflamatorii (FIZZ). 27 La rozătoare, exprimarea rezistinei adipoase este suprimată la obezitate în timp ce nivelurile de rezistență circulantă sunt crescute. 25 Administrarea de rezistină exogenă sau supraexpresia transgenică a rezistinei (Retn) induce rezistența la insulină, în timp ce blocarea activității rezistinei sau ablația Retnului îmbunătățește sensibilitatea la insulină. 1,26,30 Rezistina induce, de asemenea, inflamația hepatică și rezistența la insulină atunci când se administrează icv la rozătoare. 16.28

Deși rezistența exercită acțiuni directe asupra adiposului, ficatului, mușchilor, endoteliului vascular, cardiomiocitelor și celulelor inflamatorii, natura receptorului de rezistență și căile de semnalizare din aval care mediază acțiunile rezistenței sunt incerte. 27 Rezistina se leagă de receptorul endotoxinei Toll-like receptor 4 (TLR4) și de o izoformă a decorinei. Moleculele potențiale de semnalizare din aval de rezistină includ AMPK în ficatul și mușchiul de șoarece și șobolan și citokina de semnalizare-3 (SOCS-3) în țesutul adipos de șoarece. 27

Sindromul metabolic în pediatrie

Romy Kursawe, Nicola Santoro, în Progrese în chimie clinică, 2014

9.6 Rezistin

Rezistina a fost descoperită ca adipocitokină în modele animale produse în principal de adipocite, care leagă obezitatea de diabet [30]. La om, adipocitele par să contribuie doar la o mică parte din producția de rezistină [181], iar celulele inflamatorii, cum ar fi macrofagele, sunt considerate sursa predominantă de rezistență circulantă [182]. Unele studii au raportat că nivelurile de rezistină sunt crescute la indivizii obezi [183,184], în timp ce alții nu au observat fenomenul [185,186]. Studiile bazate pe populație au arătat că nivelurile de rezistență sunt asociate cu afectări metabolice și rezistența la insulină [185,187,188], dar asocierea dintre nivelurile de rezistență și sensibilitatea la insulină a fost inconsistentă la om [183]. La copii, nivelurile de rezistină se corelează cu dezvoltarea pubertară, dar nu cu parametrii metabolici [62]. Nivelurile de rezistență au fost, de asemenea, asociate cu bolile coronariene [189] și au fost corelate cu depunerea de calcificare în arterele coronare [190]. În schimb, alte studii nu au arătat o asociere semnificativă între rezistină și CAD [191,192]. Astfel, dovezile care leagă rezistina de sensibilitatea la insulină scăzută sau riscul cardiovascular crescut rămân inconsistente.

De remarcat, secrețiile de TNF-α, IL-6 și alte molecule de adeziune celulară sunt crescute de rezistină [193]. Un studiu in vitro a demonstrat că tratamentul cu rezistină a crescut proliferarea și migrația mușchiului neted vascular și a celulelor endoteliale [194]. Pe scurt, rezistina poate participa la fiziopatologia cardiovasculară la om prin acțiunea macrofagelor implicate în răspunsul inflamator legat de obezitate.

Adipocitokine

Tohru Funahashi,. Yuji Matsuzawa, în Enciclopedia bolilor endocrine, 2004

A rezista

Resistina este o proteină bogată în cisteină de 12,5 kDa identificată prin screening pentru gene care au fost induse în timpul diferențierii adipocitelor, dar care au fost reglate în jos în adipocitele mature expuse la glitazonă, un medicament sensibilizant la insulină. Rezistina șoarecelui conține 114 aminoacizi și circulă ca homodimer a două peptide. Administrarea de rezistență la șoareci afectează toleranța la glucoză și acțiunea insulinei. Concentrațiile plasmatice de rezistină au fost mai mari la șoarecii obezi genetici și induși de dietă cu rezistență la insulină. Administrarea anticorpului neutralizant împotriva rezistenței a crescut sensibilitatea la insulină la șoarecii obezi. Aceste rezultate sugerează că rezistina este un factor derivat din grăsimi care determină rezistența la insulină în obezitate și că efectul sensibilizant al insulinei al glitazonei poate fi atribuit inhibării exprimării rezistinei.

Un studiu a arătat însă rezultate contradictorii. S-a raportat că expresia rezistinei a scăzut la șoarecii obezi și a crescut ca răspuns la glitazonă.

Omologul uman al rezistinei este localizat pe cromozomul 19p13.3, o regiune care nu a fost implicată anterior în sensibilitatea la obezitate, rezistență la insulină sau diabet. Semnificația sa la oameni rămâne de clarificat.

Leptină, Adiponectină, Rezistină, Grelină

A rezista

Rezistina (factor secretor specific țesutului adipos sau FIZZ3) este o polipeptidă 94-aminoacidă cu 11 reziduuri de cisteină. Rezistina este exprimată aproape în întregime și excretată din țesutul adipos alb la șoareci și circulă sub formă de dimer. Pentru dimerizare este necesar un singur reziduu de dicisteină, în timp ce restul de 10 resturi de cisteină sunt implicate în determinarea structurii unității monomerice a rezistenței.

Similar cu adiponectina, rezistina a fost postulată pentru a lega obezitatea de rezistența la insulină, dar aceste două molecule au probabil funcții opuse. În 2001, Steppan și colegii săi au raportat că secreția de resistină a scăzut de medicamentul antidiabetic rosiglitazonă și a crescut în modele de obezitate induse de dietă și genetice. Mai mult, administrarea anticorpului antiresistin îmbunătățește glicemia și acțiunea insulinei la șoarecii obezi, iar administrarea de rezistență recombinantă afectează toleranța la glucoză și acțiunea insulinei la șoarecii normali. Studii mai recente au arătat că rezistina poate crește rezistența la insulină hepatică prin inhibarea AMPK și poate crește, de asemenea, producția hepatică de glucoză, controlând astfel metabolismul glucozei și al lipidelor. În plus, resistina a fost postulată pentru a regla masa țesutului adipos prin inhibarea diferențierii adipocitelor și, astfel, pentru a limita formarea țesutului adipos ca răspuns la aportul crescut de energie. Cu toate acestea, aceste observații nu au fost confirmate de alte studii; astfel, rolul rezistinei la șoareci rămâne controversat.

Datele umane sunt și mai conflictuale. Deși rezistența este exprimată la niveluri foarte scăzute în celulele adipoase umane, niveluri ridicate sunt exprimate în leucocite mononucleare circulante și macrofage. Similar cu distribuția sa la rozătoare, rezistina se găsește în serurile umane, iar mai multe studii (dar nu toate) au raportat niveluri crescute la pacienții obezi și diabetici și o asociere pozitivă cu rezistența la insulină. Un studiu a arătat că expresia rezistenței umane, dar nu și nivelurile serice, este proporțională cu rezistența la insulină și mai multe studii nu au reușit să arate o asociere cu rezistența la insulină. Rezistina poate avea efecte pro-inflamatorii, deoarece studiile recente in vitro au constatat că rezistina induce expresia moleculelor de aderență, cum ar fi molecula de adeziune a celulelor vasculare (VCAM) -1 și molecula de adeziune intercelulară (ICAM) -1 în celulele endoteliale umane.

Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă stresul influențează nivelul rezistenței și pentru a elucida rolul rezistinei în reglarea sensibilității la insulină. În plus, dacă rezistența influențează obezitatea, fie direct, fie indirect, prin modificarea nivelului de glucoză și insulină și dacă rezistența joacă un rol în inflamația asociată cu obezitatea, este necesară o investigație suplimentară.

Hormoni grasi, adipokine

A rezista

În cardiomiocite, în plus față de inhibarea absorbției de glucoză și promovarea rezistenței la insulină miocardică, rezistina a cauzat hipertrofie și disfuncție contractilă, cu afectarea manipulării calciului. 101.102 Studii suplimentare pe cardiomiocite de șobolan au arătat că supraexprimarea rezistinei induce producția de ROS și promovează inflamația (de exemplu, secreția crescută de TNF-α), fibroza și apoptoza. 103 Aceste efecte indică faptul că rezistina contribuie la disfuncția cardiomiocitelor și la remodelarea cardiacă patologică. Mai mult, în inimile de șobolan perfuzate izolate, rezistența s-a agravat leziunea cardiacă I ​​/ R indicată de recuperarea cardiacă afectată după ischemie. 104 Cu toate acestea, alte studii efectuate pe un model de perfuzie cardiacă de șoarece au demonstrat că pretratarea cu rezistină exercită efecte cardio-protectoare împotriva leziunilor I/R, mediate de căile dependente de PI3K-Akt-Protein kinase C (PKC). 105 Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica rolul fiziopatologic al rezistinei în ceea ce privește leziunile cardiace I/R și efectele din aval ale activării mediată de rezistină a căilor PI3K-Akt și p38 MAPK în cardiomiocite.

Volumul I

A rezista

La om, rolul rezistinei în reglarea sensibilității la insulină nu este clar. Într-un studiu, rezistina serică a fost legată de masa grasă la subiecții tineri și sănătoși și a fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbați 339, dar nu a fost legată de IMC, procente de grăsime corporală sau sensibilitatea la insulină în alte studii. 340.341 Expresia mRNA a rezistenței s-a dovedit a fi mai mare la subiecții obezi morbid comparativ cu subiecții de control slab 342 și mai mari la indivizii cu mutație promotor și niveluri ridicate de stres oxidativ. 343 Cu toate acestea, în același studiu, rezistența serică nu a fost diferită între grupurile diabetice non-obeze, obeze sau obeze. Datele la om indică faptul că rezistina este derivată în principal din macrofage. 344 Având în vedere relația emergentă dintre inflamație și boala metabolică, hiperrezistinemia poate fi un biomarker și/sau un mediator al bolilor metabolice și inflamatorii la om.

Adipokine în osteoartrita

Nathalie Presle,. Bernard Terlain și Osteoartrita, 2007

A rezista

Rezistina (numită și „factor secretor specific țesutului adipos”, 154 FIZZ-3 155) este o peptidă bogată în cisteină de 12,5 kDa secretată de adipocite și prezentă în circulație. Descoperirea sa a rezultat din investigații asupra efectului stimulator al tiazolidindionelor (agoniști PPARγ) asupra absorbției glucozei în mușchii scheletici. 156 S-a postulat că tiazolidindionele scad producția unui hormon adipos neidentificat care este capabil să medieze rezistența la insulină. Rezistina este o proteină reglată în sus în timpul diferențierii adipocitelor și reglată în jos în adipocitele mature de către rosiglitazonă (agoniști ai tiazolidinedionei PPARγ). Rezistina este una dintr-o serie de proteine ​​cunoscute acum sub numele de molecule asemănătoare rezistenței. 157

Rezistina umană are 108 aminoacizi și este un homodimer legat de disulfură care circulă în sângele uman ca o proteină dimerică a două polipeptide de 92-aminoacizi. 158, 159 Rezistina se poate dimeriza și ca heterodimeri, printr-o legătură disulfură utilizând sau nu utilizarea cisteinei N-terminale (CYS-26). 159–162 Rezistina a fost exprimată în mai multe țesuturi, inclusiv cortexul suprarenal de șobolan, 163 glanda pituitară de șoarece, 164 și șobolan și 156, hipotalamusul uman și 157 țesutul adipos alb. 165, 166 Resistina este secretată de adipocitele umane mature 167 și preadipocite, iar grăsimile subcutanate și omentale abdominale au o cantitate mai mare de rezistină decât coapsele și grăsimile mamare la om. Rezistina este, de asemenea, detectată în țesutul adipos maro 165, 168 și în lichidul sinovial al pacienților cu poliartrită reumatoidă (RA) și OA (discutată în materialul următor). 35

Producția de rezistență este reglementată de diverși factori, în funcție de tipul celular și de țesutul adipos. Astfel, în liniile celulare adipocitare (3T3-L1) sau in vivo (șoareci, șobolani) mai mulți factori pot modula expresia rezistenței. 164 Cu toate acestea, diferențele clare între proprietățile de promovare sau inhibare apar între țesuturile adipoase albe și maronii. 170 Aceste diferențe (prezentate în Tabelul 6.3) sugerează că rezistina poate avea diverse efecte de reglare asupra metabolismului energetic și a termogenezei.

Pentru alți câțiva factori, rezultatele contradictorii sunt obținute la expresia rezistinei în adipocite, în alte celule sau in vivo ca răspuns la lipopolizaharidă, TNF-α, IL-6 și sex. 165 Funcțiile rezistenței nu sunt pe deplin stabilite. 169 Steppan și colab. 156, 157 au propus că rezistența este crescută în diabetul de tip 2 și astfel poate fi o legătură între obezitate și rezistența la insulină. Injecția de rezistență recombinantă la șoareci reduce toleranța la glucoză și acțiunea insulinei, atunci când neutralizarea rezistenței cu anticorpi îmbunătățește acțiunea insulinei. În plus, rezistina crește concentrația de glucoză din sânge și insulină, afectând răspunsul hipoglicemiant la perfuzia de insulină la șoareci. Unele studii au demonstrat că obezitatea (dieta bogată în grăsimi) și mutațiile genei leptinei (șoareci ob/ob) sau receptorului acesteia (șoareci db/db) sunt asociate la șoareci cu niveluri crescute de rezistență circulantă.

Aceste rezultate sugerează că rezistina induce rezistența la insulină și că nivelul crescut al acesteia în sânge contribuie la afectarea sensibilității la insulină la rozătoarele obeze. 170 Cu toate acestea, alte date nu confirmă aceste rezultate. 171–173 Studiile inițiale observaționale și intervenționale la om nu au reușit să susțină un rol pentru rezistența circulantă în reglarea rezistenței la insulină. 174–176

Patobiologia osteoartritei

A rezista

Rezistina este o polipeptidă derivată din adipocite care leagă obezitatea de rezistența la insulină. Este secretat în principal de adipocite și macrofage. S-a știut că joacă un rol în procesele inflamatorii, iar nivelurile sale mai ridicate în sinoviu au fost asociate cu OA. În plus, nivelurile plasmatice de rezistență sunt corelate semnificativ cu viteza de sedimentare a eritrocitelor și cu nivelurile de proteine ​​C reactive. De asemenea, s-a raportat că rezistina se acumulează într-un loc inflamator și susține procesul inflamator prin activarea NF-κB. Resistina are, de asemenea, funcții proinflamatorii care pot regla expresia mai multor citokine și chemokine implicate în OA.

Stresul oxidativ și inflamația în obezitate și sindromul metabolic

Francisco J. Ruiz-Ojeda,. Concepción M. Aguilera, în Obezitate, 2018

3.1.9 Rezistină

Rezistina este o peptidă bogată în cisteină secretată de adipocite, celule imune și celule epiteliale. Niveluri ridicate de rezistență au fost găsite în MetS. Această citokină proinflamatorie provoacă rezistența țesuturilor periferice la insulină și este considerată de mulți cercetători ca o posibilă legătură între obezitate și T2D mellitus. Rezistina promovează secreția de TNF-α și IL-6 de către celulele mononucleare. Mai mult, rezistina contracarează efectele adiponectinei antiinflamatorii asupra celulelor endoteliale vasculare prin îmbunătățirea aderenței leucocitelor la acest endoteliu. Această peptidă crește expresia VCAM-1 și MCP-1, procesele cheie în formarea precoce a leziunilor aterosclerotice [55] .