Divizia de afiliere pentru științe medicale și medicină pentru absolvenți, Facultatea de Medicină, Universitatea din Nottingham, Royal Derby Hospital Center, Derby, Regatul Unit

toxicității

Divizia de afiliere pentru științe medicale și medicină pentru absolvenți, Facultatea de Medicină, Universitatea din Nottingham, Royal Derby Hospital Center, Derby, Regatul Unit

Divizia de afiliere pentru științe medicale și medicină pentru absolvenți, Facultatea de Medicină, Universitatea din Nottingham, Royal Derby Hospital Center, Derby, Regatul Unit

  • Fahad Aljebab,
  • Imti Choonara,
  • Sharon Conroy

Cifre

Abstract

fundal

Cursurile lungi de corticosteroizi orali sunt utilizate în mod obișnuit la copii în gestionarea afecțiunilor cronice. Se știe că apar diferite reacții adverse la medicamente (ADR) odată cu utilizarea lor. Această revizuire sistematică a avut ca scop identificarea celor mai frecvente și mai grave SAL și pentru a determina nivelurile lor de risc relativ.

Metode

O căutare în literatură a Embase, Medline, International Pharmaceutical Abstracts, CINAHL, Cochrane Library și PubMed a fost efectuată fără restricții lingvistice pentru a identifica studii în care corticosteroizii orali au fost administrați pacienților cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și 18 ani timp de cel puțin 15 zile de tratament. Fiecare bază de date a fost căutată de la primele date până în ianuarie 2016. Au fost incluse toate studiile care furnizau informații clare despre SAL.

Rezultate

O sută și una de studii, incluzând 33 de studii prospective de cohortă; 21 de studii randomizate controlate; 21 de serii de cazuri și 26 de rapoarte de cazuri au îndeplinit criteriile de includere. Acestea au implicat 6817 copii și au raportat 4321 ADR. Cele trei SAL înregistrate de cel mai mare număr de pacienți au fost creșterea în greutate, întârzierea creșterii și caracteristicile Cushingoid, cu rate de incidență respective de 21,1%, 18,1% și 19,4% dintre pacienții evaluați pentru aceste SAL. 21,5% dintre pacienții măsurați au prezentat o densitate osoasă scăzută și 0,8% dintre pacienți au prezentat osteoporoză. Supresia biochimică a axei HPA a fost detectată la 269 din 487 de pacienți unde a fost măsurată. Infecția a fost cea mai gravă SAL, cu douăzeci și unu de decese. Varicela zoster a fost cea mai frecventă infecție (9 decese).

Concluzii

Creșterea în greutate, întârzierea creșterii și caracteristicile Cushingoid au fost cele mai frecvente SAL observate atunci când corticosteroizii orali cu curs lung au fost administrați copiilor. Sensibilitatea crescută la infecție a fost cea mai gravă SAL.

Citare: Aljebab F, Choonara I, Conroy S (2017) Revizuirea sistematică a toxicității corticosteroizilor orali cu curs lung la copii. PLoS ONE 12 (1): e0170259. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170259

Editor: Robert S. Phillips, Universitatea York, REGATUL UNIT

Primit: 17 octombrie 2016; Admis: 1 ianuarie 2017; Publicat: 26 ianuarie 2017

Disponibilitatea datelor: Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierele sale de informații de suport.

Finanțarea: Autorii nu au primit fonduri specifice pentru această lucrare. Fahad Aljebab este student postuniversitar și dorește să-și recunoască sponsorul guvernului saudit (Prince Mohammed Medical City). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: Am citit politica revistei, iar autorii acestui manuscris au următoarele interese concurente: Imti Choonara este editor academic al revistei.

Introducere

Corticosteroizii sunt utilizați pe scară largă pentru proprietățile lor imunosupresoare și antiinflamatoare. Acestea pot fi utilizate individual sau în combinație cu alte medicamente și sunt prescrise atât în ​​cure scurte, cât și în cursuri lungi, în funcție de afecțiunea tratată și de răspunsul pacientului [1]. Efectele adverse ale utilizării pe termen scurt au fost descrise recent și includ modificări ale dispoziției și comportamentului, vărsături și tulburări ale somnului [2]. Utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor poate duce la efecte secundare suplimentare [3]. Multe dintre efectele secundare sunt reversibile dacă medicamentul este oprit, în timp ce altele pot fi permanente [4] [5].

Se știe că dozele mai mari de corticosteroizi, în special atunci când sunt utilizate pentru cursuri prelungite, pot provoca supresia axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (axa HPA). Acest lucru poate duce la o susceptibilitate crescută la infecții, inclusiv infecții virale, cum ar fi varicela zoster, infecții bacteriene, cum ar fi celulita și infecții fungice, cum ar fi candida, tinea etc. [6].

Nu se cunoaște riscul apariției reacțiilor adverse medicamentoase specifice (ADR) după corticosteroizi pe termen lung la copii, iar aceste efecte sunt de îngrijorare majoră. Prin urmare, am efectuat o revizuire sistematică pentru a determina toxicitatea asociată cu corticosteroizii orali cu curs lung, pentru a identifica cele mai frecvente și grave ADR-uri și pentru a determina nivelurile lor de risc relativ. Am definit corticosteroizii orali cu curs lung ca utilizare timp de cel puțin 15 zile.

Metode

A fost efectuată o căutare sistematică a literaturii pentru a identifica toate lucrările care descriu toxicitatea corticosteroizilor la copii. Au fost căutate șase baze de date până în ianuarie 2016: MEDLINE, EMBASE, International Pharmaceutical Abstracts, CINAHL, Cochrane Library și PubMed. Bazele de date au fost căutate separat și combinate împreună pentru a elimina duplicările. Strategia de căutare a inclus toate limbile și a implicat cuvintele cheie „prednis * sau dexametazonă sau betametazonă”, care sunt cele mai frecvente medicamente administrate oral copiilor pentru perioade lungi de timp. A fost adăugat „corticosteroid” pentru a acoperi toate celelalte medicamente pe cale orală cu corticosteroizi. Cuvintele cheie „toxicitate * sau reacție adversă la medicament * sau eveniment advers * sau efect secundar * sau efect advers *” au fost utilizate conform recomandării de BMC Medical Research Methodology pentru analize sistematice ale efectelor adverse [7]. În plus, cuvântul cheie „siguranță” ”a fost utilizat ca într-o revizuire sistematică anterioară [8]. Termenii recomandați de strategiile de căutare pentru Medline au fost folosiți pentru a acoperi grupa de vârstă pediatrică ‘‘ copil * sau copii * sau p * ediatric * sau sugar * sau adolescent * ”[9]. Termenii nou-născut, nou-născut și gestație au fost excluși. Cuvintele cheie: oral, tabletă, sirop și PO (abrevierea care înseamnă gură) au fost utilizate pentru a acoperi toate posibilitățile de administrare orală de corticosteroizi.

Criteriile de incluziune au fost studii de cercetare originale care evaluează toxicitatea corticosteroizilor la copii cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și 18 ani. Acestea au inclus studii randomizate controlate (ECA), serii de cazuri, rapoarte de caz, studii de cohortă și scrisori. Cinci procente din rezumatele selectate aleatoriu au fost evaluate independent pentru eligibilitate de către un al doilea recenzor pentru asigurarea că nu au fost ratate studii relevante. Au fost extrase date care includ numărul de pacienți, numele medicamentului, durata, diagnosticul, numărul și tipul de ADR.

Criterii de excludere incluse; revizuiește articole, editoriale, studii care nu au furnizat date ADR, studii la adulți, studii care au implicat adulți și copii în care datele pediatrice nu au fost prezentate separat și studii în care corticosteroizii nu au fost administrați pe cale orală și/sau au fost administrați mai puțin de 15 zile.

Calitatea ECR incluse a fost evaluată utilizând instrumentul de colaborare Cochrane pentru evaluarea riscului de prejudecată în studiile randomizate [10]. Orice studiu care a arătat un risc ridicat de părtinire pe trei sau mai mulți parametri a fost ulterior exclus. Studiile prospective de cohortă au fost evaluate utilizând lista de verificare Consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE) [11], unde este necesar un scor de peste 70% pentru includere. Alte studii au fost evaluate de calitate folosind lista de verificare a evaluării tehnologiei sănătății [12]. Au fost incluse toate studiile care au atins criterii cel puțin satisfăcătoare. Toate evaluările calității au fost evaluate în mod independent pentru eligibilitate și au fost punctate de doi recenzori utilizând un formular special conceput. Eventualele discrepanțe au fost rezolvate de un al treilea recenzor.

Incidența SAL a fost calculată din ECA și studii prospective de cohortă atunci când mai mult de un studiu a raportat SAL.

Meta-analiza ECR-urilor incluse a fost realizată folosind RevMan 5.3, software furnizat de Cochrane, utilizat pentru organizarea evaluării calității pentru ECR și pentru realizarea meta-analizei. Analiza Chi 2 a diferenței dintre perioadele de durată a tratamentului (curs scurt și lung) a fost efectuată pentru secțiunea de discuții. Valori P Fig 1. Diagrama de flux a căutării literaturii efectuate (diagrama de flux PRISMA).

Corticosteroizii au fost folosiți pentru a trata o mare varietate de afecțiuni medicale, dintre care cele mai frecvente au fost leucemia, hemangiomul, astmul, sindromul nefrotic, fibroza chistică și boala Crohn. Prednisolonul și dexametazona au fost cele mai frecvent utilizate medicamente.

Studiile au inclus un total de 6817 pacienți și 4321 de ADR (Tabelul 1). ECA au reprezentat peste jumătate din studii și pacienți (n = 3484) și o treime (34,8%) din ADR [13-33]. Cele 33 de studii prospective de cohortă au inclus 43% dintre pacienți (n = 2936), dar au raportat jumătate din SAL [34-66]. Studiile prospective de cohortă au detectat mai multe ADR per pacient decât ECA.

  • Patruzeci și două de studii au căutat toate posibilele SAL simptomatice [13-28,30-41,44,47,48,52,53,55-62,64]. Patruzeci dintre ei au evaluat, de asemenea, supresia axei HPA în mod specific [14-16,22,32,36,41,51-53,55-58]. Douăzeci și cinci au măsurat greutatea [13,14,16-18,20-27,30-34,38,39,41,57-59,62], nouăsprezece au măsurat creșterea [19-22,27,30,32-35, 37-41,57,59,61,62], optsprezece au evaluat tensiunea arterială [20-22,24,27,31-35,37-39,44,47,59,60,62], paisprezece au evaluat glicemia [20-22,26-28,30-33,39,59,60,62] și o densitate minerală osoasă măsurată [21].
  • Trei studii au evaluat numai suprimarea axei HPA [29] [54] [66].
  • Două studii au măsurat numai creșterea [43] [45].
  • Două studii au evaluat doar schimbarea comportamentului și tulburările de somn [50] [65].
  • Un studiu a evaluat atât tensiunea arterială, cât și osteoporoza [49].
  • Un studiu a măsurat doar greutatea [46].
  • Un studiu a măsurat numai densitatea minerală osoasă [42].
  • Un studiu a evaluat numai infecția [63].

Treizeci și șase de ADR-uri diferite au fost raportate din ECA și din studiile prospective de cohortă (Tabelele 2 și 3). În ceea ce privește numărul de pacienți care le-au suferit, cele mai frecvente trei SAL au fost creșterea în greutate, întârzierea creșterii și caracteristicile cushingoide, afectând între 21,1 și 18,1% dintre copii.

Șase ECA și un studiu prospectiv de cohortă au raportat că 112 copii au prezentat hiperglicemie în timpul perioadelor de tratament (incidență 3,4%) [20,22,27,28,30,31,60]. Două serii de cazuri și două rapoarte de cazuri au raportat, de asemenea, 22 de copii care au prezentat hiperglicemie [67] [76] [90] [92]. Riscul de hiperglicemie a fost mai frecvent în rândul copiilor mai mari (> 10 ani) [27] [28]. Unii pacienți cu leucemie și sindrom nefrotic necesită insulină zilnică [27] [28] [90]. Meta-analiza în două ECA [27] [28] a arătat hiperglicemie semnificativă statistic asociată cu dexametazonă orală comparativ cu prednisolon oral la pacienții leucemici (model fix, I 2 = 73%, P = 0,01, RR = 0,51). (Fig. 3). Meta-analiza în două ECR [30] [31] a arătat hiperglicemie semnificativă statistic asociată cu prednisolonă orală comparativ cu placebo la pacienții cu fibroză chistică (model fix, I 2 = 0%, P = 0,008, RR = 2,73). (Fig 4).

Șaptesprezece studii (unsprezece studii prospective de cohortă și șase ECA) și două serii de cazuri au evaluat în mod specific axa HPA [14-16,22,29,32,36,41,51-58,66,81,84] 269 din cei 487 de pacienți testat a arătat supresia biochimică a axei HPA. Metaanaliza în două ECA [14] [15] a arătat supresia biochimică a axei HPA semnificativă statistic asociată cu prednisolon oral comparativ cu budesonida orală (model fix, I 2 = 0%, P = 0,02, RR = 1,88). (Fig. 5). Unii pacienți nu au obținut funcția suprarenală adecvată (nivel de cortizol> 18 μg/dL) până la opt săptămâni după terminarea terapiei cu dexametazona [57]. De asemenea, unii copii au avut încă supresie suprarenală (nivel de cortizol Fig 5. Riscul relativ de ADR între prednisolonă și budesonidă la pacienții cu boală crohn.

Douăzeci și șase de ECR și studii de cohortă au evaluat modificările de greutate la pacienți (Tabelul 3). Treisprezece serii de cazuri și rapoarte de caz au raportat, de asemenea, 49 de copii care se confruntă cu creșterea în greutate (Tabelul 4). Greutatea a fost măsurată la pacienții cu purpură trombocitopenică idiopatică (ITP) în două ECA [17] [18], trei serii de cazuri [72-74] și un raport de caz [101]. Majoritatea pacienților au avut o creștere semnificativă în greutate de la 6% la 10% în timpul tratamentului cu corticosteroizi orali.

Au fost raportate treizeci și una de SAL diferite din seriile de cazuri și rapoartele de caz cu un total de 674 de SAL la 397 de pacienți (Tabelul 4). [67-87] [88-113].

În total, 43 de pacienți au murit în timpul tratamentului cu corticosteroizi orali (Tabelul 5). Șaisprezece studii de cohortă și șase ECA au raportat că 278 de copii au prezentat infecție în timpul perioadelor de tratament (incidență 8,7%). Cinci studii au raportat 21 de pacienți care au murit din cauza infecției [28] [63] [89] [96] [106]. Infecția a fost cea mai frecventă cauză de deces, reprezentând jumătate din decese. Majoritatea copiilor (nouă pacienți) au murit după internarea la terapie intensivă cu virusul varicelei zoster. Șapte dintre acești pacienți au primit prednisolon pe cale orală [28] [63] [89] [96], iar doi pacienți leucemici au primit dexametazonă pe cale orală [28] [106]. Alți doi copii cu sindrom Kearns-Sayre au murit de hiperglicemie după ce au primit prednisolon pe cale orală [92]. Douăzeci de copii (șase prednisolon, 14 dexametazonă) cu leucemie au murit din motive necunoscute [27]. (Tabelul 5).

Modificările comportamentale au fost una dintre cele mai frecvente cauze de retragere a medicamentelor, raportate în trei studii cu nouă pacienți cu leucemie, toți tratați cu dexametazonă orală [27] [28] [98]. În plus, întârzierea creșterii la patru sugari cu hemangiom a dus la întreruperea prednisolonului oral [32]. (Tabelul 5).