Departamentul de Medicină și Științe ale Sănătății

cardio-nefrologie

Universitatea din Molise, Via de Sanctis

IT - 86100 Campobasso (Italia)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Introducere

Insuficiența cardiacă (IC) este o afecțiune clinică extrem de răspândită și invalidantă la nivel mondial, cu o povară considerabilă asupra internărilor în spital și a costurilor asistenței medicale, în special la vârstnici [1, 2]. Diureticele de ansă (LD) sunt terapia de bază pentru reducerea simptomelor de congestie și a spitalizărilor, din păcate, fără niciun impact asupra progresiei bolii [3]. Mai mult, eficacitatea diureticelor scade adesea pe termen lung [4] (Fig. 1A). Mecanismele care stau la baza sunt slab înțelese și ar putea implica o recaptare sporită a sodiului în tubii distali [5] sau modificarea sensibilității la clorură [6, 7].

FIG. 1.

A Modificări ale fracției de excreție urinară de sodiu ca răspuns la administrarea de furosemid. O schimbare a curbei doză-răspuns este evidentă la pacienții cu ICC. B Relația dintre clorura serică și probabilitatea de a dezvolta rezistență diuretică (redesenată de Hanberg și colab. [22]).

Au fost propuse mai multe strategii farmacologice pentru a depăși rezistența diuretică, incluzând: (i) perfuzii diuretice continue, (ii) infuzie salină hipertonică și (iii) asocierea diureticelor care acționează asupra diferitelor părți ale nefronului (blocare secvențială). Acesta din urmă este acum disponibil în clasa antagoniștilor receptorilor de vasopresină, acționând asupra ultimei porțiuni a nefronului.

Această revizuire își propune să exploreze noile perspective asupra mecanismelor care susțin rezistența la diuretice în IC. Mai mult, oferă o lectură actualizată a studiilor disponibile care explorează eficacitatea și siguranța diferitelor abordări terapeutice opționale pentru a depăși rezistența la diuretice la pacienții cu IC.

Fiziopatologia supraîncărcării fluidelor în IC

Mecanismul de progresie a IC nu este clar și se modifică în funcție de leziunea miocardică inițială, cum ar fi leziuni ischemice coronariene, hipertensiune arterială severă, valvulopatii, cardiomiopatie dilatativă sau miocardită etc. [8-10]. Reducerea rezultată a fracției de ejecție și a complianței diastolice [9] duc la hipoperfuzie de țesuturi și organe. Aceasta, la rândul său, declanșează o schimbare compensatorie a rezistenței arteriolare și reabsorbției renale a apei și a sării pentru a păstra volumul plasmatic efectiv [11, 12]. În mod specific, eliberarea non-osmotică a vasopresinei, activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) și tonusul simpatic sunt crescute la pacienții cu IC [13]. Într-adevăr, receptorii β adrenergici din rinichi par să joace un rol cheie în inducerea și menținerea răspunsurilor compensatorii renale [14]. În general, rinichii joacă un rol central în congestia legată de IC, deoarece aceștia sunt principalii factori ai activităților compensatorii și sunt afectați în cea mai mare parte de hipoperfuzia de organe. Mai mult, acestea sunt țintele diureticelor, terapia de primă linie la pacienții cu IC congestivă [5]. Cu toate acestea, terapia diuretică pe termen lung, în special la pacienții cardio-renali, este adesea însoțită de un răspuns farmacologic redus și de deteriorarea funcției renale.

Mecanisme de rezistență diuretică

Aproximativ 25-30% dintre pacienții cu IC dezvoltă rezistență diuretică, care este o afecțiune clinică caracterizată prin retenție de lichide, în ciuda utilizării unei doze mari de LD orale [4]. Deși au fost propuse mai multe definiții în literatură, toți sunt de acord că efectul diuretic și natriuretic redus al LD ​​face dificilă controlul supraîncărcării volumului.

Dintre mecanismele propuse care cauzează rezistența diuretică, activarea sistemelor retentive de sodiu ca răspuns contrareglator și modificările farmacocineticii LD în IC au primit cea mai mare atenție [15].

LD au o curbă doză-răspuns în formă de sigmoidă (Fig. 1A) cu cel mai mare efect de excreție urinară de sodiu între doza minimă eficientă și doza plafon [5, 24]. Determinarea pragului renal și a dozelor maxime eficiente de LD este un pas crucial, deoarece orice creștere suplimentară a dozei peste maxim nu îmbunătățește efectul diuretic. Mai multe afecțiuni legate de IC pot afecta farmacocinetica LD și pot duce la o schimbare a curbei doză-răspuns în dreapta și în jos [25]. Frecvente, hipoperfuzia cronică de țesut generată de IC are ca rezultat o golire gastrică întârziată și scăzută și o motilitate intestinală redusă [26]. Mai mult, hiperstimularea simpatică și morbiditățile concomitente (diabet, ateroscleroză etc.) pot contribui la aceste modificări. Mai mult, congestia organelor abdominale din IC produce edem gastric și de perete intestinal. Toate aceste modificări pot reduce și întârzia absorbția medicamentelor, cu un răspuns imprevizibil la stimularea diuretică, în special pentru compuși precum furosemida, care au o biodisponibilitate variabilă (variind de la 10 la 100%) [27, 28].

Coexistența bolilor renale cronice (ERC) poate spori hipoperfuzia renală [25, 29]. Viteza de filtrare glomerulară reprezintă doar o parte foarte limitată a eliberării diuretice tubulare, mai ales că diureticele (LD, dar și tiazidele și inhibitorii anhidrazei carbonice) au o legătură semnificativă de albumină și, prin urmare, o cantitate limitată este filtrată liber. Secreția tubulară activă, în principal la segmentele proximale tubulare S2 și S3, joacă un rol major în permiterea diureticelor să ajungă la locurile de acțiune luminale [30, 31] și este mediată de transportorii de anioni organici (OAT) [32]. Prin urmare, o secreție diuretică defectă în lichidul luminal ar putea explica, de asemenea, rezistența diuretică [33]. Proteinele OAT mediază, de asemenea, uratul peritubular și absorbția anionilor slabi. Insuficiența renală, precum și toate afecțiunile care duc la hipoperfuzie renală cronică, pot duce la acumularea progresivă de anioni organici care concurează cu diuretice pentru secreția activă [31]. Mai mult, în prezența acidozei metabolice mediată de insuficiența renală, membranele celulare sunt depolarizate, ceea ce ar putea contribui la o activitate redusă a OAT [34, 35] (Fig. 2A, B).

FIG. 2.

A Secreția LD de către celulele tubulare proximale este mediată de un transport competitiv pe OAT. B În BCR, acumularea de anioni organici în sânge depășește capacitatea de transport LD de către celulele tubulare epiteliale proximale.

Strategii pentru depășirea rezistenței diuretice

Aportul dietic de sodiu și respectarea terapiei

Se acceptă în mod obișnuit că primul pas pentru a contracara rezistența la diuretice este asigurarea conformității pacientului cu o restricție dietetică adecvată de sodiu. Acest lucru se bazează în principal pe ipoteza teoretică că restricția alimentară a sării ajută la controlul supraîncărcării fluidelor. Cu toate acestea, această ipoteză a fost recent pusă la îndoială. Într-adevăr, o dietă foarte scăzută de sodiu este de fapt asociată cu rezultate mai slabe și poate duce la hiponatremie și hipocloremie, care pot fi ele însele responsabile de rezistența diuretică [7]. Mai mult, o dietă cronică cu conținut scăzut de sodiu poate duce la o reînnoire a sodiului în matricea extracelulară și în oase, rezultând osteoporoză.

Prin urmare, în funcție de severitatea bolii cardiace (clasa NYHA), ajustările dozei LD ar trebui să fie adaptate pacientului [35]. Mai mult, pentru a menține concentrația plasmatică diuretică la starea de echilibru, ar fi necesar să se reducă intervalele fără medicamente prin creșterea frecvenței zilnice de administrare [36].

Atunci când retenția excesivă de lichide persistă, în ciuda ajustărilor dietetice și medicamentelor, clinicianul se confruntă cu câteva opțiuni: (a) să treacă la o terapie diuretică orală combinată sau la administrarea intravenoasă de medicamente; (b) în cazul hiponatremiei, să înceapă o infuzie de ser fiziologic ridicat, combinată cu LD; (c) în cazul hiponatremiei, să utilizeze vaptani și, în cele din urmă (d) să înceapă ultrafiltrarea atunci când terapia medicală nu reușește să obțină o îmbunătățire clinică. Aceasta din urmă este asociată cu înrăutățirea calității vieții și creșterea mortalității [37] (vezi și figurile 3, 4).

FIG. 3.

Căile implicate în rezistența diuretică și opțiunile terapeutice (cutii gri) care vizează depășirea acestor mecanisme. LD, diuretice de ansă.

FIG. 4.

Algoritm terapeutic pentru tratarea rezistenței diuretice.

Terapie diuretică combinată

Terapia diuretică combinată (CDT) constă într-o blocare secvențială a absorbției de sodiu de-a lungul nefronului, pentru a scăpa de retenția de sodiu de revenire [18]. Cele mai recente dovezi privind terapia diuretică la pacienții cu IC și IC decompensată acută se bazează pe opinia experților și pe studii de populație, în timp ce studiile controlate randomizate sunt puține.

Un studiu de referință în 1994 [38] a evaluat eficacitatea combinației unei tiazide (bendrofluazidă sau metolazonă) cu furosemidă la pacienții cu IC cu congestie de lichid simptomatic în comparație cu monoterapia cu LD. Rezultatele au arătat o scădere considerabilă în greutate la pacienții tratați cu CDT în comparație cu cei care au luat LD singur. Rezultate similare au fost raportate, de asemenea, într-un studiu observațional recent [39], în care pacienții cu IC refractari la LD au prezentat îmbunătățiri ale tensiunii arteriale și ale pierderii în greutate, în ciuda tendinței de a perturba electrostitul homeostaziei, când metolazona a fost adăugată la furosemid.

Într-un alt studiu care a testat CDT la pacienții cu HF-CKD, s-au realizat diureze valide și natriureză cu ameliorarea simptomelor de congestie, îmbunătățirea fracțiunii de ejecție, îmbunătățirea calității vieții autoevaluate, externarea mai timpurie a spitalului și readmisia mai mică a spitalului. Din păcate, CDT nu asigură o îmbunătățire a mortalității [40]. American Heart Association recomandă utilizarea CDT la pacienții cu IC cu supraîncărcare considerabilă de lichide refractare la doze optimizate de LD în monoterapie (cel puțin 160-320 mg/zi de furosemid intravenos în bolus sau ca perfuzie continuă) numai cu dovezi de nivel C ) [41].

Supraactivarea axei RAAS oferă justificarea utilizării agenților anti-aldosteronici la pacienții cu IC [42]. Se știe că aldosteronul îmbunătățește absorbția renală a sodiului prin reglarea abundenței și localizarea membranei apicale a ENaC de-a lungul nefronului distal [43]. Mai mult, aldosteronul contribuie la scleroza miocardică și la fibroza peretelui arterial [44]. În consecință, mai multe studii au demonstrat că nivelurile plasmatice ridicate de aldosteron sunt asociate cu o mortalitate mai mare la pacienții cu IC [45]. Toate aceste considerații susțin beneficiul potențial al antagoniștilor aldosteronului (fie un antagonist al receptorilor celulari, cum ar fi canrenona, fie un blocant al canalelor de sodiu, cum ar fi amilorida), împreună cu alte diuretice.

Cu toate acestea, utilizarea acestor diuretice la pacienții cu BCR trebuie evaluată cu atenție din cauza riscului lor mai mare de a dezvolta tulburări electrolitice (hiperkaliemie, hiponatremie, hipocloremie). În general, monitorizarea atentă a funcției rinichilor este obligatorie în concomitența administrării diureticelor la pacienții cu IC cu CKD [46].

Administrarea intermitentă versus administrarea intravenoasă continuă a administrării diuretice de ansă bolus

Este general acceptat faptul că LD trebuie administrat intravenos în cazurile de biodisponibilitate orală slabă a LD sau când este necesară inversarea rapidă a supraîncărcării de lichide. Deși bolusul LD intravenos poate permite efecte pozitive mai rapide asupra simptomelor congestive [24, 47], se presupune că perfuzia continuă este mai eficientă prin asigurarea unui nivel constant al medicamentului plasmatic [48, 49]. Mai mult, dozele intermitente mari de LD sunt asociate cu hipoperfuzie renală severă datorită reumplerii vasculare dezechilibrate [50], în special la pacienții cu funcție cardiacă afectată. În cele din urmă, concentrația oscilantă a medicamentului plasmatic după terapia intravenoasă intermitentă este asociată cu o fluctuație rapidă a natriurezei și a revenirii congestiei post-diuretice.

La diferență, un studiu randomizat dublu-orb care a comparat perfuzia intravenoasă continuă cu cea intermitentă de furosemidă la pacienții cu IC cu decompensare acută nu a susținut superioritatea perfuziei continue cu infuzia LD intermitentă. Ca obiectiv principal, studiul a considerat ameliorarea simptomelor de congestie și păstrarea funcției renale. Mai mult, o tendință nesemnificativă spre simptome de congestie și agravarea tranzitorie a funcției renale au fost evidente cu doze mai mari de LD. Nu s-au găsit diferențe între grupuri la readmiterea spitalelor și la mortalitate [18].

O meta-analiză recentă care a comparat perfuzia continuă cu cea intermitentă de LD a inclus 669 pacienți cu IC decompensată acută în opt studii clinice. Nu s-au găsit diferențe în ceea ce privește internările și mortalitatea între regimurile LD continue și intermitente. În schimb, o îmbunătățire semnificativă a stării clinice (scăderea în greutate, debitul de urină, simptome de congestie) a fost evidențiată prin perfuzia continuă de furosemid [51].

În consecință, administrarea intermitentă a LD pare să nu fie inferioară perfuziei continue de LD, iar decizia clinică asupra regimului de adoptat se bazează pe experiența personală sau pe considerentul căruia intervenția este mai practică.

Infuzie salină hipertonică în plus față de LD cu doze mari

Rezistența la diuretice se dovedește în mare parte legată de o reglare ascendentă a reabsorbției de sodiu în tubii distali. Clorura pare să joace un rol major în mecanismele de detectare a sării renale care declanșează recuperarea neuro-hormonală a sodiului. În consecință, posibilele consecințe negative ale restricției de sare au fost recent revizuite [12, 52]. În schimb, au fost raportate posibile efecte benefice ale administrării intravenoase de soluție salină hipertonică (1,4%) în concomitență cu LD la pacienții cu IC. De fapt, un număr din ce în ce mai mare de studii au descris recent o eficacitate farmacologică sporită a furosemidului atunci când este administrat cu HSS în IC [53]. Mai exact, în 2015 Paterna și colab. [54] a raportat curba doză-răspuns în urma administrării intravenoase a dozelor mari de furosemid diluat în HSS. Ei au observat o îmbunătățire semnificativă atât a debitului urinar, cât și a ratei de excreție de sodiu, corespunzătoare unei schimbări a curbei doză-răspuns spre stânga.

Mai recent, în 2017, Lafrenière și colab. [55] au testat asocierea HSS și furosemid la pacienții cu IC cu decompensare acută și au găsit rezultate pozitive în acest cadru clinic critic. De fapt, au observat o pierdere în greutate relevantă în funcție de o creștere semnificativă a debitului urinar, fără niciun impact notabil asupra funcției renale.

Cu toate acestea, combinația HSS cu furosemida a fost testată recent și la pacienții cu IC cu insuficiență renală severă într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu rezultate contradictorii. Diureza nu a fost îmbunătățită semnificativ, în timp ce BUN a crescut în grupul furosemid HSS + comparativ cu grupul furosemid intravenos [56].

Rolul secreției de vasopresină în IC cronică

Producerea de arginină-vasopresină (AVP) de către celulele neurosecretorii hipotalamice joacă un rol principal în reglarea manipulării apei renale și a volumului de sânge [57-60]. Atât stimulii osmotici, cât și nu osmotici reglează secreția AVP. Stimularea AVP neosmotică în IC duce la retenția renală de apă cu două consecințe principale: (a) creșterea preîncărcării cardiace și (b) hipo-osmolalitate cu hiponatremie diluată [61]. Cu toate acestea, aceste modificări predispun la aritmii severe și decompensare cardiacă acută [62].

Antagonismul vasopresinei în IC

Datorită rolului AVP în medierea supraîncărcării fluidelor, antagonismul vasopresinei a fost inițial considerat a reprezenta o țintă terapeutică în IC [63]. Prin urmare, au fost dezvoltați mai mulți antagoniști ai receptorilor hormonului antidiuretic (ADH), cunoscuți la nivel global ca „vaptani”. Tolvaptanul este un antagonist oral al receptorului V2 competitiv (V2R) aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru a corecta hiponatremia euvolemică și hipervolemică la pacienții cu IC, ciroză și sindrom de ADH inadecvat (SIADH) [64, 65]. Tolvaptan se interacționează cu legarea AVP-V2R și previne recrutarea AQP2 la membrana apicală de-a lungul CD-ului, ducând la excreția cu apă liberă [66].

Prin urmare, în prezent tolvaptanul nu reprezintă o opțiune terapeutică pentru IC, cu excepția cazurilor de hiponatremie. Cu toate acestea, chiar și în această afecțiune, medicul trebuie să ia măsuri de precauție mari, deoarece corectarea hiponatremiei ar putea fi foarte rapidă cu tolvaptan, cu riscul rezultat de demielinizare osmotică. În studiile viitoare ar fi de mare interes să se verifice nivelurile de clorură la pacienții cu IC care utilizează vaptani, deoarece aceste informații pot ajuta la răspunsul la întrebarea clorurii în sine care servește ca factor de risc de mortalitate direct sau indirect în IC.

Alte abordări

Concluzie

În IC, activarea compensatorie a sistemelor neurohormonale pentru menținerea homeostaziei circulatorii duce la supraîncărcarea fluidelor cu comorbiditate și mortalitate crescute. Până în prezent, terapia diuretică este încă piatra de temelie pentru prevenirea și tratarea congestiei; cu toate acestea, tratamentul pe termen lung poate duce la rezistență la diuretice. Au fost studiate mai multe strategii pentru a preveni și a depăși această complicație, inclusiv ajustări ale dozei diuretice și combinații ale diferitelor clase diuretice. Când apare decompensarea acută, administrarea intravenoasă a LD trebuie adoptată fără dovezi clare care să prefere o strategie de infuzie intermitentă decât continuă. Chiar și utilizarea HSS în plus față de furosemid este încă controversată, dar promițătoare cel puțin la pacienții care funcționează normal.

Vaptanii, antagoniști ai ADH-V2R, sunt capabili să îmbunătățească supraîncărcarea lichidelor și să inverseze hiponatremia la pacienții cu IC, așa cum este raportat pe scară largă în studiile mari. Cu toate acestea, acestea nu au prezentat niciun impact semnificativ asupra morbidității și mortalității pe termen lung.

Declarație de divulgare

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.