Adeel Kaiser

1 Catedra de Oncologie a Radiațiilor, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA

progresia

Christopher Haskins

1 Catedra de Oncologie a Radiațiilor, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA

Mohummad M. Siddiqui

2 Divizia de Urologie, Departamentul de Chirurgie, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA

4 Baltimore Veterans Affairs Medical Center, Baltimore, MD SUA

Arif Hussain

3 Departamentul de Medicină și Universitatea din Maryland Greenebaum Comprehensive Cancer Center, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA

4 Baltimore Veterans Affairs Medical Center, Baltimore, MD SUA

Christopher D’Adamo

5 Departamentul de Medicină Familială și Comunitară, Univ. de la Maryland School of Medicine, Baltimore, MD SUA

Abstract

Scopul revizuirii:

Această prezentare generală examinează raționamentul intervențiilor dietetice pentru cancerul de prostată prin rezumarea bazei actuale de dovezi și a mecanismelor biologice pentru implicarea dietei în incidența și progresia bolii.

Descoperiri recente:

Date recente au consolidat în continuare asocierea dintre rezistența la insulină și cancerul de prostată cu evaluarea modelului homeostatic al rezistenței la insulină (HOMA-IR). Datele arată, de asemenea, că adipocitele peri-prostatice promovează extensia extracapsulară a cancerului de prostată prin chemokine, oferind astfel o explicație mecanicistă pentru asocierea observată între obezitate și cancer de grad înalt. În ceea ce privește terapeutica, hiperinsulinemia poate fi cauza rezistenței la inhibitorii PI3K în tratamentul cancerului de prostată, ducând la noi investigații care combină aceste medicamente cu dietele ketogene.

Rezumat:

Având în vedere datele disponibile recent cu privire la rezistența la insulină și influența adipokinei asupra cancerului de prostată, ar trebui explorate în continuare strategiile dietetice care vizează sindromul metabolic, diabetul și obezitatea. În terapiile axate pe macronutrienți, dietele cu conținut scăzut de carbohidrați/ketogenici ar trebui favorizate în astfel de intervenții datorită impactului superior al acestora asupra pierderii în greutate și parametrilor metabolici și a încurajării datelor clinice. Alți nutrienți, inclusiv licopenul carotenoid care se găsește în cele mai mari concentrații din roșii, pot juca, de asemenea, un rol în prevenirea și prognosticul cancerului de prostată prin mecanisme metabolice complementare. Interacțiunea dintre genetică, dietă și cancerul de prostată este un domeniu de concentrare emergentă care ar putea ajuta la optimizarea răspunsului dietetic terapeutic în viitor prin personalizare.

Introducere

Boala metabolică și cancerul de prostată

Mai multe studii au examinat impactul diferitelor componente ale sindromului metabolic și efectul acestora asupra cancerului de prostată. Datele din reducerea prin Dutasteridă a evenimentelor de cancer de prostată (REDUCE) au relevat o asociere puternică între sindromul metabolic și incidența cancerului de prostată de grad înalt [12]. În acest studiu, 8122 bărbați au fost randomizați la placebo sau dutasteridă în urma unei biopsii negative de prostată. Pacienții au suferit apoi biopsii la 2 și 4 ani, cu IMC, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie și factori de risc pentru diabet. Rezultatele studiului au arătat că prezența a 3 sau mai multe componente ale sindromului metabolic a fost semnificativ asociată cu un risc crescut de cancer de prostată de grad înalt (OR 1,94, p = 0,017).

Obezitatea a fost, de asemenea, legată de progresia cancerului de prostată. Într-un studiu realizat pe 565 de bărbați din Canada, bărbații supuși supravegherii active s-au dovedit a avea o creștere cu 50% a progresiei cancerului de prostată pentru fiecare creștere de 5 puncte a IMC peste 25 [7]. O meta-analiză a demonstrat că obezitatea a fost asociată în special cu un risc crescut de cancer de prostată agresiv (RR 1,14, 95% CI: 1,04 - 1,25) [17]. În ceea ce privește hipercolesterolemia, datele din studiul prospectiv CLUE II au arătat o incidență mai scăzută a cancerului de prostată de grad înalt cu colesterol total scăzut (240 mg/dl) la bărbații cu IMC crescut (HR 0,36, p -0,02) [18] .

Mecanisme hormonale în cancerul de prostată

Celulele canceroase de prostată, ca multe tumori, au frecvent dereglare în calea PI3k-AKT-mTOR și s-a demonstrat că suferă apoptoză în timpul inhibării mTOR [27]. Prin urmare, inhibarea mTOR, fie prin limitarea secreției de insulină și legarea prin terapie dietetică, fie prin blocarea semnalizării în aval prin farmacoterapie, prezintă o cale promițătoare pentru tratamente viitoare.

Mecanisme metabolice în cancerul de prostată

Mecanismele de carcinogeneză și progresia bolii în cancerul de prostată trebuie examinate cu o înțelegere a trăsăturilor metabolice unice ale celulelor prostatei normale, diferențiate. Spre deosebire de majoritatea țesuturilor din corpul uman, țesutul prostatic este în primul rând glicolitic în loc de oxidativ. De fapt, fosforilarea oxidativă este întreruptă la momentul inițial prin supraexprimarea transportorului reglementat de zinc/proteinei de tipul transportorului reglementat de fier (ZIP1), care declanșează o concentrație ridicată de zinc în celulele normale și inhibarea ulterioară a m-aconitazei, o enzimă din tricarboxilic acid (TCA). Inhibarea m-aconitazei previne conversia citratului în izocitrat pentru a permite o concentrație mai mare de citrat în lichidul prostatic. Transformarea în fenotipuri canceroase implică o trecere inițială la fosforilarea oxidativă datorită pierderii activității ZIP1 și, astfel, inhibării zincului m-aconitazei [28,29] .

Impactul rezistenței la insulină asupra cancerului de prostată este teoretizat să apară prin câteva mecanisme potențiale. Hiperinsulinemia și rezistența la insulină pot crește riscul de cancer de prostată prin creșterea IGF-1 prin reducerea proteinei 1 care leagă IGF [30]. Atât HOMA-IR, cât și raportul insulină-glucoză au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostată. În plus, cancerele de grad superior par să aibă mai mulți receptori de insulină decât tumorile de grad inferior [31], indicând o posibilă explicație pentru impactul advers al T2DM în tumorile mai avansate.

În ceea ce privește obezitatea, date recente sugerează că volumul de grăsime peri-prostatică (PPFV) se corelează pozitiv cu un risc mai mare de cancer de grad înalt și poate fi mai important decât IMC ca indicator prognostic. Într-un studiu olandez cu 932 de pacienți tratați cu radioterapie pentru cancerul de prostată T1-3N0M0, PPFV mai mare a fost asociat cu un risc mai mare de a avea cancer Gleason 8-10, boala T3 sau cu PSA inițiale> 10 ng/mL (p [32 Mai mult, cercetătorii din Scoția au demonstrat că cuantificarea PPFV prezice răspunsul la ADT independent de IMC. În analiza lor, PPFV a fost semnificativ mai mare la pacienții care au dezvoltat cancer de prostată rezistent la castrare comparativ cu cei care au menținut un răspuns susținut la ADT (PPFV median 37,9 cm 3 vs 16,1 cm 3, respectiv; p [** 33]. Date recente demonstrează că adipocitele peri-prostatice susțin migrația direcționată a celulelor canceroase de prostată prin secreția chemokinei CCL7 [** 34]. CLC7 produsă de adipocite se difuzează în zona periferică a prostatei și favorizează migrația celulelor tumorale. Obezitatea duce la secreția crescută a CCL7 și extinderea tumorii extraprostatice.

Impactul epigenetic al metaboliților dietetici

Studii recente leagă metaboliții de modificările epigenetice directe, inclusiv remodelarea cromatinei, metilarea ADN și modificarea histonelor [43]. Aceste modificări induse pot fi transmise chiar și descendenților ca modele de expresie genetică stabile [43]. Histone deacetilazele modifică reglarea genelor, iar activitatea ridicată este asociată cu malignitate, incluzând o expresie ridicată în cancerul de prostată și corelată cu rezultate clinice mai slabe [44]. Prin urmare, inhibitorii farmacologici ai histonei deacetilazei (HDACi) au fost o adăugare promițătoare recentă la potențialele ținte terapeutice, deși niciunul nu a progresat în urma studiilor clinice de fază II cu cancer de prostată din cauza efectului clinic redus observat până în prezent [45,46]. Cu toate acestea, inhibitorii HDAC cuprind un domeniu promițător al cercetărilor viitoare. Studii recente arată că beta-hidroxibutiratul (BHB), un organism cetonic care circulă la niveluri fiziologice în cetoza dietetică, este un HDACi de clasa I, reducând stresul oxidativ prin reprimarea genelor la șoareci [47], deși eficacitatea acestui mecanism nu a fost specifică demonstrat în liniile celulare ale prostatei. Inhibarea HDAC prin metaboliții dietetici rămâne o altă metodă prin care terapiile împotriva cancerului ar putea sinergiza cu dieta.

Moleculele mici din alimente, inclusiv o mare varietate de micronutrienți, cum ar fi curcumina în curcuma condimentată, sulforafanul din mugurii de broccoli și resveratrolul din vinul roșu, induc, de asemenea, modificări epigenetice care pot aduce beneficii sănătății [48]. Licopenul, cel mai bine studiat micronutrient referitor la prevenirea și prognosticul cancerului de prostată, este discutat mai jos.

Intervenții dietetice

Istoria manipulării dietetice în terapia cancerului este veche de peste un secol, primele studii publicate încercând să influențeze creșterea tumorii efectuate la începutul secolului al XX-lea în Germania [49]. Multe studii observaționale și clinice au fost efectuate de atunci, demonstrând asocieri solide între dietă și cancer. Prezentăm date atât asupra abordărilor axate pe macronutrienți (diete cu conținut scăzut de carbohidrați și cetogen), cât și asupra abordărilor axate pe micronutrienți (licopen) pentru prevenirea și tratamentul cancerului de prostată.

Intervenții cu macronutrienți

Este bine cunoscut faptul că restricția calorică scade insulina circulantă și scade rezistența la insulină [50]. Acesta poate fi unul dintre mecanismele prin care restricția calorică dă beneficii la pacienții cu cancer, în special la cei cu IMC crescut. Dietele ketogenice cu conținut scăzut de carbohidrați sau foarte scăzute cu carbohidrați/relativ scăzute pot reduce, de asemenea, nivelul circulant de insulină. Cel puțin două studii clinice au testat sensibilitatea la insulină în timp ce au comparat dietele cu conținut scăzut de carbohidrați cu cele cu conținut scăzut de grăsimi și ambele au arătat îmbunătățiri superioare ale sensibilității la insulină în brațele cu conținut scăzut de carbohidrați [51,52]. Mai mult, cea mai recentă meta-analiză a studiilor clinice cu conținut scăzut de carbohidrați, cu aport scăzut de carbohidrați corect definit ca mai puțin de 20% din aportul caloric, a arătat o scădere netă mai mare în greutate cu intervenții cu conținut scăzut de carbohidrați [53]. Aceste constatări sugerează că restricția calorică generală, și poate mai specific, restricția carbohidraților, poate aduce beneficii pacienților cu cancer prin reducerea semnalizării insulinei.

Dieta ketogenică este un subset al clasei mai largi de diete cu conținut scăzut de carbohidrați. Dietele cetogenice sunt diete cu conținut scăzut de carbohidrați, cu conținut scăzut de proteine ​​și foarte bogate în grăsimi, care se disting prin inducerea cetozei, definită ca prezența corpurilor cetonice în fluxul sanguin. Implementarea clasică a dietei ketogenice constă într-un raport țintă de 4 la 1 a aportului caloric de la grăsimi la carbohidrați combinați plus proteine. Cu toate acestea, este posibil ca acest raport să nu fie necesar pentru unii indivizi și includerea unor trigliceride cu lanț mediu crescut, adesea derivate din uleiuri de nucă de cocos sau nuci de macadamia, se consideră că promovează ketogeneza la un raport mai scăzut al aportului de grăsimi comparativ cu carbohidrații și proteinele combinate.

În timp ce modelele animale au sugerat timp de mulți ani că aportul de carbohidrați poate crește inițierea și creșterea cancerului [49,54,55], tehnologia avansată dezvăluie acum numeroase mecanisme prin care manipularea metabolismului cancerului prin restricția carbohidraților poate avea un impact asupra rezultatului [56-59]. Un studiu a demonstrat potențialul acestei strategii în care șoarecii castrați hrăniți cu o dietă săracă în carbohidrați au arătat o reducere semnificativă statistic a volumului tumorii de cancer de prostată în comparație cu șoarecii hrăniți cu o dietă occidentală [60]. .

Cetoza poate oferi beneficii unice în prevenirea și prognosticul cancerului, dincolo de restricțiile de carbohidrați. Cetoza induce multe schimbări fiziologice care pot fi pârghiate pentru un beneficiu terapeutic. Munca istorică de la Universitatea Johns Hopkins a fost pionierul utilizării dietei ketogenice în tratamentul epilepsiei pediatrice refractare în anii 1920, cu rezultate uimitoare [61]. Lucrările timpurii au fost validate în studii clinice ample de-a lungul anilor, cu analize sistematice și meta-analize care demonstrează eficacitatea dietei ketogenice pentru această afecțiune [62]. În prezent, o serie de studii clinice ketogene pe bază de dietă sunt în curs de desfășurare în mai multe stări de boală, inclusiv epilepsia adulților, sindromul metabolic, diabetul zaharat de tip II, boala Alzheimer și cancerul.

De o relevanță deosebită pentru cancer și pentru mecanismele descrise anterior, dieta ketogenică reduce insulina rezultând în reglarea descendentă a căilor de semnalizare oncogenă, scade glucoza circulantă ducând la scăderea producției de biomasă tumorală și crește corpurile cetonice cu inhibare directă HDAC [38,47,63]. În lumina acestor mecanisme promițătoare, nu este surprinzător faptul că dieta ketogenică sa dovedit a fi eficace ca adjuvant pentru numeroase tipuri de cancer în studiile clinice, inclusiv cancerele ovariene, endometriale, pancreatice și pulmonare [64,65]. Deși în prezent există studii clinice limitate care evaluează rezultatele dietei ketogenice la pacienții cu cancer de prostată, o recenzie recentă a sugerat că proprietățile anti-cahectice ale cetonelor ar putea fi benefice ca tratament adjuvant [66]. Dieta ketogenică este în prezent evaluată pentru pacienții cu cancer de prostată sub supraveghere activă (NCT02194516).

Îngrijorările legate de conținutul ridicat de grăsimi din dietele ketogene sunt în general nejustificate, întrucât o analiză sistematică și meta-analiză au arătat că aportul de grăsimi nu este un factor de risc pentru creșterea incidenței sau letalității cancerului de prostată [67]. Deși un studiu preclinic recent care examinează efectele unei diete bogate în grăsimi la un model de șoarece de cancer de prostată a arătat un risc crescut de metastaze, [68] toți șoarecii din studiu s-au îngrășat și au primit 21% din caloriile lor din carbohidrați. Această valoare este semnificativ mai mare decât cantitatea de carbohidrați permisă cu intervenții ketogenice sau cu conținut scăzut de carbohidrați/Atkins modificat [69]. Mai mult, spre deosebire de creșterea în greutate experimentată de șoareci cu o dietă bogată în grăsimi, studiile efectuate la om cu diete cu conținut scăzut de carbohidrați și cetogen au condus în mod uniform la scăderea în greutate și, în general, au depășit dietele cu conținut scăzut de grăsimi în acest sens [70]

Intervenții cu micronutrienți

Aportul alimentar și concentrațiile circulante de licopen, un carotenoid cu pigment roșu găsit în roșii și pepene verde, au fost asociate cu o incidență mai mică și o agresivitate a cancerului de prostată. O analiză sistematică recentă și meta-analiză a mai multor studii observaționale mari [* 71] au relevat o reducere de 12% a riscului atât cu aportul, cât și cu concentrațiile de licopen, cu o relație liniară doză-răspuns între 1% reducerea riscului pentru fiecare 2 mg de licopen consumat. În timp ce intervențiile cu licopen la pacienții cu cancer de prostată sunt limitate în prezent și nu au fost la fel de încurajatoare [72], aportul de licopen poate aduce beneficii bărbaților cu risc de cancer de prostată datorită multiplelor mecanisme complementare prin care acest nutrient ar putea juca un rol în cancer.

Licopenul are proprietăți antioxidante puternice, previne deteriorarea ADN-ului, inhibă proliferarea și creșterea celulelor tumorale și mediază oprirea ciclului celular [73]. În plus, sa demonstrat că licopenul inhibă semnalizarea IGF-1 [74] și scade metabolismul colesterolului [75]. Efectele de reducere a LDL ale licopenului au fost confirmate în studiile clinice la om, inclusiv revizuirea sistematică și meta-analiza [76] a intervențiilor cu licopen. Trebuie remarcat faptul că mecanismul prin care licopenul scade LDL este diferit de medicamentele cu statine, oferind astfel o altă opțiune pentru pacienții cu intoleranță la statină. În mod interesant, un studiu recent a identificat asocieri între variantele genei SETD7 și concentrațiile serice de licopen după o dietă standardizată. Ambele concentrații de licopen și SETD7 au fost asociate independent cu cancerul de prostată, sugerând o interacțiune potențială între dietă, expresia genelor și incidența și progresia cancerului de prostată [77]. .

Limitări ale datelor disponibile

În timp ce modelele animale și datele clinice care demonstrează rezultate metabolice îmbunătățite cu diete cu conținut scăzut de carbohidrați și cetogen sunt încurajatoare, având în vedere rolul din ce în ce mai bine recunoscut al contribuabililor metabolici la cancerul de prostată, sunt necesare mai multe studii clinice. Studiile clinice în curs (NCT02194516,> NCT03679260) la pacienții cu cancer de prostată sub supraveghere activă ar trebui să ofere dovezi mai directe cu privire la beneficiile dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați/ketogenici. Studiile suplimentare care examinează alte forme de intervenție dietetică pot furniza date complementare (> NCT00082732,> NCT01802346 și> NCT01238172).

În mod similar, în timp ce dovezile din analizele sistematice și meta-analizele studiilor clinice și observaționale atât asupra licopenului sunt, de asemenea, extrem de încurajatoare, sunt necesare mai multe studii clinice pentru a înțelege în mod concludent diferențele potențiale dintre licopen, intervențiile cu produse din tomate și produsele din tomate ca componentă. a unui model dietetic altfel sănătos.

În timp ce această revizuire s-a concentrat pe două intervenții dietetice cu impact metabolic bine stabilit, alte diete și componente dietetice au demonstrat efecte protectoare împotriva cancerului de prostată. Aceste strategii includ, dar nu se limitează la, dieta mediteraneană [78], cafeaua (cofeinizată și decofeinizată) [79] și ceaiul verde [80] .

Concluzie și direcții viitoare

Puncte cheie

Adipocitele peri-prostatice promovează extensia extracapsulară a cancerului de prostată prin chemokine, oferind o legătură mecanică între obezitate și progresia cancerului de prostată.

Volumul țesutului adipos prostatic este predictiv pentru răspunsul la terapia privării de androgeni.

Rezistența la inhibitorii PI3K poate fi cauzată de hiperinsulinemie și potențial prevenită cu o intervenție concomitentă în dieta ketogenică.

Licopenul influențează cancerul de prostată prin inhibarea IGF-1, cu efectele modulate la nivelul expresiei genelor.

Intervențiile în dieta cu conținut scăzut de carbohidrați pot avea un efect pozitiv asupra cancerului de prostată prin impactul lor asupra componentelor sindromului metabolic.

Mulțumiri:

O parte din timpul AH a fost susținută de un premiu Merit Review din partea S.U.A. Departamentul Afacerilor Veteranilor (I01 BX000545). O parte din timpul MS a fost susținută de un premiu de dezvoltare a ideilor de la Departamentul Apărării (PC150408)

Note de subsol

Dezvăluiri: AH a servit în consiliul consultativ sau ca consultant pentru Bristol-Myers-Squibb, Novartis, Bayer, AstraZeneca și Pfizer și ca vorbitor pentru Fundația France