De la Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Universitatea British Columbia, Vancouver, Canada (J.A.H.)

Unitatea de epidemiologie clinică, Departamentul de Medicină, Solna (O.S., S.C., K.W., K.J.)

Divizia de Obstetrică și Ginecologie, Departamentul pentru Sănătatea Femeilor și Copilului (O.S.)

Unitatea de epidemiologie clinică, Departamentul de Medicină, Solna (O.S., S.C., K.W., K.J.)

Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia; Departamentul de Epidemiologie, Școala Absolventă de Sănătate Publică, Universitatea din Pittsburgh, PA (L.M.B.)

Departamentul pentru sănătatea femeilor și copiilor, Universitatea Uppsala, Suedia (A.-K.W.).

Corespondență cu Kari Johansson, Unitatea de Epidemiologie Clinică T2, Departamentul de Medicină, Institutul Karolinska, Solna, SE-171 76 Stockholm, Suedia. E-mail

Unitatea de epidemiologie clinică, Departamentul de Medicină, Solna (O.S., S.C., K.W., K.J.)

Abstract

Creșterea în greutate la începutul sarcinii poate influența riscul unei femei de a dezvolta preeclampsie. Cu toate acestea, consecințele creșterii în greutate pe tot parcursul sarcinii până la diagnosticul preeclampsiei sunt necunoscute. Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă creșterea în greutate a sarcinii înainte de diagnosticarea preeclampsiei este asociată cu riscuri crescute de preeclampsie (în general și prin subtipul preeclampsiei). Populația studiată a inclus femei însărcinate nulipare din județele suedeze Gotland și Stockholm, 2008-2013, stratificate în funcție de categoria indicelui de masă corporală precoce a sarcinii. Dosarele medicale electronice au fost corelate cu înregistrările populației de internare și ambulatoriu pentru a stabili data diagnosticului preeclampsiei (clasificate ca fiind premature precoce 1). Deși obezitatea în timpul sarcinii este un factor de risc modificabil bine stabilit pentru preeclampsie, 2-4 rolul creșterii mari în greutate în timpul sarcinii este mai puțin clar.

Mai multe studii au descoperit că femeile cu creștere în greutate mare în timpul sarcinii sunt mai predispuse să dezvolte tulburări hipertensive ale sarcinii, inclusiv preeclampsie. 5-14 Cu toate acestea, multe dintre aceste studii au măsurat doar creșterea totală în greutate a sarcinii (adică creșterea în greutate până la momentul nașterii). Aceasta introduce un defect metodologic grav 15, deoarece unul dintre simptomele preeclampsiei este edemul, ceea ce duce la creșterea în greutate mai mare din cauza retenției de apă. 16 Rezultatele anterioare, prin urmare, probabil suferă de cauzalitate inversă (adică, creșterea în greutate mai mare este rezultatul, mai degrabă decât o cauză a preeclampsiei).

O provocare majoră în depășirea prejudecății din cauza cauzalității inverse este că informațiile despre momentul apariției preeclampsiei sunt rareori disponibile în bazele de date perinatale ale populației. De obicei, este disponibilă doar starea finală de preeclampsie a femeii la naștere. Ca urmare, identificarea tiparelor de creștere în greutate înainte de diagnosticarea bolii a fost dificilă. Mai multe studii au examinat creșterea în greutate la începutul sau la jumătatea sarcinii, 11-14, deoarece, prin definiție, preeclampsia nu poate fi diagnosticată decât după 20 de săptămâni. Cu toate acestea, această abordare analitică nu ia în considerare rolul creșterii în greutate în a doua jumătate a sarcinii, când apare majoritatea creșterii în greutate. Mai mult, aceste studii nu au investigat rolul creșterii în greutate în funcție de subtipurile de preeclampsie, care pot fi etiologic distincte. 18

Obiectivele acestui studiu au fost:

Greutate și creștere în greutate

Rezultat

Preeclampsia a fost definită folosind Clasificarea internațională a bolilor, A zecea revizuire codurile O14 sau O15 în Registrul național al pacienților fie la (1) o admitere internată, fie (2) la o vizită ambulatorie urmată fie de (a) ≥1 vizite ambulatorii sau (b) ≥1 internări cu un cod de preeclampsie sau) o diagnostic preeclampsie la naștere. Adică, diagnosticul nu s-ar putea baza doar pe o singură vizită ambulatorie, reflectând că în practica clinică pacienții cu preeclampsie ar fi urmăriți fie la naștere, fie în clinică. Definiția clinică a preeclampsiei în timpul perioadei de studiu a fost o nouă apariție a hipertensiunii arteriale (tensiunea arterială ≥140/90) combinată cu proteinurie (≥0,3 g pe 24 de ore sau ≥1 pe o jojetă de urină cu cel puțin 2 ocazii ulterioare) la 20 săptămâni de gestație sau mai târziu.

Data diagnosticului preeclampsiei a fost definită ca prima vizită ambulatorie sau internarea în spital cu un diagnostic de O14 sau O15. În conformitate cu ghidurile Societății Internaționale pentru Studiul Hipertensiunii în Sarcină, am definit preeclampsia cu debut prematur ca cazuri diagnosticate (deși nu neapărat livrate) înainte de 34 săptămâni de gestație, preeclampsie cu debut prematur tardiv ca cazuri diagnosticate între 34 și 36 săptămâni de gestație și termen apariția preeclampsiei ca cazuri diagnosticate la 37 săptămâni sau mai mult. 22

Analize statistice

Am descris caracteristicile femeilor cu versus fără preeclampsie, în general și în funcție de subtipul preeclampsiei, folosind mijloace cu SD sau număr cu procente. Am examinat asocierea dintre ultima greutate măsurată înainte de naștere (sau diagnostic, pentru cazurile de preeclampsie), exprimată ca o creștere în greutate z scor și preeclampsie utilizând regresia logistică multivariabilă. Rezultatele au fost estimate pentru fiecare categorie de IMC în timpul sarcinii. Nu am construit modele pentru femei subponderale din cauza numărului mic de cazuri (n = 56). Am evaluat liniaritatea prin regresia preeclampsiei împotriva cvintilelor de creștere în greutate și examinarea vizuală a modelului coeficienților rezultați cu intervale de încredere de 95%.

Ne-am ajustat în funcție de vârsta maternă la naștere (ani), înălțimea maternă (cm), starea de fumat (nefumător, 1-9 țigări pe zi, ≥ 10 țigări pe zi), starea de coabitare (trăirea cu partenerul, nu locuirea cu partenerul) și diabet zaharat în timpul sarcinii. În continuare, ne-am ajustat pentru IMC-ul sarcinii timpurii pentru a ține cont de potențialele confuzii reziduale în cadrul fiecărei categorii de IMC. Nu am controlat diabetul zaharat gestațional, deoarece am emis ipoteza că este o consecință din aval a creșterii în greutate a sarcinii.

Analizele au fost repetate folosind rezultatele preeclampsiei precoce, prematură tardivă și cu debut la termen. Pentru prematuri timpurii (23

Ca analiză de sensibilitate, am repetat analizele noastre primare înlocuind ultima greutate măsurată înainte de diagnostic cu creșterea în greutate la momentul ultimei tensiuni arteriale normale documentate în înregistrările de admitere prenatală sau de naștere. Aceasta exclude măsurătorile de creștere în greutate în care femeia primea medicamente antihipertensive (definite ca sistem de clasificare chimică terapeutică anatomică - coduri: C02, C03, C07, C08 și C09). Această abordare conservatoare a asigurat că măsurătorile de creștere în greutate luate cu puțin timp înainte de diagnostic (de exemplu, atunci când o femeie avea o tensiune arterială crescută, dar nu îndeplinea criteriile de diagnostic pentru preeclampsie din cauza lipsei de proteinurie) nu erau incluse.

Rezultate

Caracteristicile studiului

Au existat 151.710 sarcini singulare în Stockholm-Gotland din 2008 până în 2013. Excluzând 15.916 sarcini din cauza lipsei IMC la începutul sarcinii, lipsa creșterii în greutate, hipertensiunii în timpul sarcinii și fără o dată cunoscută a datelor preeclampsiei, au rămas 135.794 sarcini. Restricționarea în continuare la femeile nulipare a lăsat pentru analiză 62 705 femei cu 2770 de cazuri de preeclampsie (4,4%). Excluderile sunt detaliate în Figura 1. Dintre femeile cu preeclampsie, 1920 (69%) au avut preeclampsie cu debut la termen (≥37 săptămâni).

creșterea

figura 1. Diagrama fluxului femeilor cu și fără preeclampsie (PE) în funcție de statutul indicelui de masă corporală (IMC) al sarcinii la începutul sarcinii la 62 705 femei nulipare din Stockholm-Gotland, 2008-2013.

Tabelul 1 compară caracteristicile femeilor cu versus fără preeclampsie. Femeile care au dezvoltat preeclampsie au avut IMC în mod sistematic mai mare la începutul sarcinii decât femeile care nu au dezvoltat preeclampsie (15,0% versus 6,3% obezi, respectiv) și au fost mai susceptibile de a avea diabet zaharat în perioada de sarcină (2,0% versus 0,4%). Femeile cu preeclampsie au livrat o mediană de 6 zile mai devreme decât femeile fără preeclampsie (275 și respectiv 281 zile). Vârsta gestațională mediană la diagnostic a fost de 269 de zile, iar intervalul mediu de diagnostic până la naștere a fost de 3 zile (IQR, 1-10).

tabelul 1. Caracteristici descriptive la femeile care nu au preeclampsie între 62 705 de femei nulipare din Stockholm-Gotland, 2008-2013

masa 2. Asocierea între sarcină Creșterea în greutate Scorul Z înainte de diagnosticul preeclampsiei la 62 705 de femei nulipare din Stockholm-Gotland, 2008-2013

Starea preeclampsiei Categoria BMIN Caz/N Rapoarte TotalOdd (IC 95%) ale unui Z Creșterea scorului în creșterea în greutate gestaționalăBrut Ajustat *Preeclampsie, oricareNormal1617/44 5141,61 (1,53-1,70)1,64 (1,55-1,73)Supraponderal683/11 7881,52 (1,39-1,66)1,59 (1,45-1,74)Închide414/42161,13 (1,01-1,26)1,19 (1,06-1,33)Preeclampsie cu debut precoce,

Tabelul 3. Diferențe estimate în creșterea în greutate a sarcinii între femeile cu și fără preeclampsie la anumite vârste gestaționale în 62 705 femei nulipare din Stockholm-Gotland, 2008-2013

IMC indică indicele de masă corporală; și CI, interval de încredere.

* Ajustat pentru vârsta mamei, înălțimea, fumatul, conviețuirea cu partenerul, diabetul zaharat în timpul sarcinii și IMC precoce a sarcinii.

Figura 2. Traiectorii estimate de creștere în greutate (kg) cu intervale de încredere de 95% la femeile cu și fără preeclampsie în funcție de statutul indicelui de masă corporală (IMC) al sarcinii timpurii la 62 705 femei nulipare din Stockholm-Gotland, 2008-2013. Traiectoriile sunt ajustate în funcție de vârsta maternă, înălțime, fumatul, conviețuirea cu partenerul, diabetul zaharat în timpul sarcinii și IMC precoce a sarcinii.

Rezultatele au fost practic neschimbate în analiza noastră de sensibilitate, înlocuind ultima greutate măsurată înainte de diagnostic cu creșterea în greutate la momentul ultimei tensiuni arteriale normale documentate în înregistrările de admitere prenatală sau de naștere (Tabelul S2).

Discuţie

Principalele descoperiri

Acesta este primul studiu care examinează modul în care creșterea în greutate a sarcinii înainte de diagnostic este legată de riscul de subtipuri de preeclampsie. În această mare cohortă de femei, cu măsurători seriale de creștere în greutate și data cunoscută a diagnosticului de preeclampsie, am constatat că creșterea în greutate a fost asociată mai puternic cu preeclampsia cu debut ulterior. Mai mult, riscurile asociate cu creșterea în greutate mare au fost mai pronunțate la femeile mai slabe. Traiectoriile de creștere în greutate ale femeilor cu preeclampsie au început să divergă la ≈25 săptămâni și au continuat să divergă până la naștere, subliniind importanța creșterii în greutate la jumătatea și la sfârșitul sarcinii în patogeneza bolii și în îngrijirea prenatală.

Literatura anterioară

Comitetul din 2009 pentru reexaminarea liniilor directoare privind creșterea în greutate a Institutului de Medicină pentru Sarcină a analizat literatura cu privire la consecințele creșterii în greutate a sarcinii pentru sănătatea mamei și a copilului. 15 Șase din 10 studii care leagă creșterea totală în greutate a sarcinii de preeclampsie au constatat riscuri crescute în rândul femeilor cu creștere în greutate mai mare, dar studiile au fost considerate „neconcludente și problematice din cauza defectelor metodologice” (pagina 187) și excluse de la luarea în considerare a liniilor directoare. 15 Descoperirea noastră că creșterea în greutate z scorurile la naștere pentru femeile cu preeclampsie au fost sistematic mai mari decât ale lor zscorurile pentru creșterea în greutate înainte de diagnostic confirmă faptul că utilizarea creșterii totale în greutate a sarcinii introduce probabil un anumit grad de prejudecată din cauza cauzalității inverse. Studiile mai recente bazate pe creșterea totală în greutate a sarcinii sunt, prin urmare, probabil la fel de neconcludente. 8-10

Patru studii au examinat asocierea dintre creșterea în greutate în primul sau al doilea trimestru și riscul de preeclampsie. 11-14 Un studiu amplu bazat pe populație din China (n = 84 656) a constatat că creșterea în greutate ≥600 g/săptămână între 8 și 18 săptămâni a fost asociată cu un risc cu 69% mai mare de preeclampsie comparativ cu femeile care au câștigat 11. observat la femeile care câștigă 200 până la 399 sau 400 până la 599 g pe săptămână. În cohorta ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children) din Regatul Unit, s-a înregistrat o creștere cu 31% a riscului pentru fiecare 200 g pe săptămână de creștere a greutății câștigate înainte de 18 săptămâni, fără diferențe în funcție de IMC înainte de sarcină. 13

În schimb, cohorta generației R din Olanda (n = 6956) nu a găsit nicio asociere semnificativă între creșterea în greutate a sarcinii din primul sau al doilea trimestru și preeclampsie. 12 Un studiu de cohortă mai mic pe 1441 de femei din Statele Unite a examinat rata creșterii în greutate a sarcinii până la 28 de săptămâni în raport cu preeclampsia ușoară și severă. 14 Studiul nu a constatat nicio asociere între o rată a creșterii în greutate peste recomandările Institutului de Medicină (comparativ cu recomandările) și preeclampsie ușoară sau severă. Cu toate acestea, cu doar 17 cazuri de preeclampsie ușoară și 58 de cazuri de preeclampsie severă, studiul a fost probabil insuficient pentru a detecta dimensiuni mici-moderate ale efectului. Studiul a constatat un risc crescut cu 70% pentru orice tulburare de sarcină hipertensivă cu creștere în greutate peste recomandări.

Studiul nostru este de acord cu studiile din China și Regatul Unit care demonstrează că creșterea în greutate mai mare a sarcinii crește riscul de preeclampsie. Cu toate acestea, o diferență majoră între aceste studii și a noastră este că nu am găsit o diferență în creșterea în greutate între cei cu preeclampsie sau fără preeclampsie până în săptămâna 25. Prin urmare, rezultatele noastre sugerează că creșterea ulterioară în greutate a sarcinii este mai importantă, explicând potențialele descoperiri nule. din studiile olandeze 12 și SUA. 14

Mecanisme

Descoperirea unei asocieri mai puternice între creșterea excesivă în greutate a sarcinii și preeclampsia târzie poate fi explicată prin diferențe în fiziopatologia fenotipurilor bolii. Preeclampsia precoce are o asociere puternică cu placentarea slabă, 24,25, care apare la începutul sarcinii și este reglementată, parțial, de factori imunologici. 26 Preeclampsia târzie este de obicei însoțită de funcția placentară normală 24,25, dar este legată de factorii materni. Un factor important de predispoziție pentru preeclampsia tardivă este IMC ridicat. 4 Preeclampsia se caracterizează printr-un răspuns sistemic inflamator maternal generalizat care încorporează o componentă substanțială a disfuncției celulelor endoteliale. 26 Țesutul adipos este un țesut activ hormonal și produce, de exemplu, mai mulți mediatori inflamatori care pot acționa pentru a modifica funcția endotelială, 27 făcând mama mai vulnerabilă la apariția preeclampsiei. În consecință, nu numai obezitatea, ci și creșterea excesivă în greutate în timpul sarcinii au fost asociate cu concentrații crescute de factori inflamatori28, care ar putea predispune femeia la preeclampsie.

Creșterea excesivă în greutate a sarcinii pare să fie un factor de risc mai puternic de preeclampsie la slabă decât la femeile obeze din studiul nostru. Mecanismul care stă la baza acestei descoperiri este necunoscut, dar creșterea relativă a nivelurilor de factori inflamatori ar putea acționa diferit în funcție de starea inflamației la începutul sarcinii. Mai mult, nu se știe dacă distribuția acumulării de masă grasă diferă la femeile slabe și obeze. Deoarece distribuția grăsimilor este importantă în ceea ce privește riscul cardiovascular, ne-am putea aștepta ca distribuția grăsimilor să fie importantă și pentru preeclampsie. 27

Puncte tari și limitări

Punctele forte ale acestui studiu au inclus legătura noastră cu mai multe registre ale populației, inclusiv înregistrări medicale electronice și înregistrări ale vizitelor internate/ambulatorii, pentru a produce o nouă cohortă bazată pe populație cu informații despre data diagnosticului preeclampsiei. Dimensiunea noastră mare a eșantionului ne-a permis să examinăm subtipurile de preeclampsie, păstrând în același timp o precizie statistică bună.

Perspective

Creșterea în greutate ridicată în timpul sarcinii înainte de diagnostic este un factor de risc important pentru preeclampsie la femeile nulipare, în special la femeile mai slabe. Constatarea noastră că asocierea dintre creșterea în greutate a sarcinii și preeclampsie a fost mai pronunțată în preeclampsie care se dezvoltă mai târziu în timpul gestației, susține ipoteza că preeclampsia cu debut precoce și la termen poate avea căi patogene diferite. Studiile randomizate care evaluează dacă intervențiile pentru reducerea creșterii în greutate a sarcinii scad riscul de preeclampsie ar fi un pas adecvat în eforturile noastre de a reduce povara acestei boli.