Articol

Pe 15 septembrie 2010, un comitet consultativ al Food and Drug Administration (FDA) se va întruni pentru a stabili soarta sibutraminei, un medicament care suprimă pofta de mâncare care poartă numele de marcă Meridia. Această reevaluare a sibutraminei de către FDA se bazează pe noi informații derivate din studiul Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT), ale cărui rezultate sunt publicate în acest număr al Jurnal. 1 Comitetului consultativ FDA i se va cere să recomande dacă medicamentul ar trebui să facă obiectul unor noi acțiuni de reglementare.

sibutramina

Sibutramina, un agent care blochează recaptarea serotoninei și norepinefrinei de către terminalele nervului presinaptic și, prin urmare, induce satietate, a fost aprobat de FDA în 1997. În același an, alte două medicamente care suprimă pofta de mâncare care funcționează printr-un mecanism de acțiune similar, fenfluramina și dexfenfluramina, au fost scoase de pe piață din cauza evenimentelor adverse cardiovasculare grave, neașteptate, a hipertensiunii pulmonare primare și a insuficienței valvulare, care au dus la morbiditate și mortalitate substanțiale. 2

Deși aceste probleme clinice nu au fost observate cu sibutramina, creșterea tensiunii arteriale (1 până la 3 mm Hg) și a ritmului cardiac (4 până la 5 bătăi pe minut) însoțesc în mod constant utilizarea medicamentului. Aceste constatări sunt îngrijorătoare, deoarece chiar și creșterile modeste ale tensiunii arteriale și ale ritmului cardiac sunt asociate cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare. 3,4 În consecință, eticheta aprobată de FDA pentru sibutramină include un avertisment că medicamentul nu trebuie utilizat la pacienții cu boli cardiovasculare preexistente. Cu toate acestea, este de remarcat faptul că, deși eticheta conține acest avertisment explicit, nu se menționează că medicamentul este contraindicat la pacienții cu boli cardiovasculare. 5

În ciuda îngrijorării că sibutramina poate crește riscul de evenimente cardiovasculare, au trecut 13 ani înainte de finalizarea unui studiu clinic de dimensiuni și durate suficiente pentru a furniza o evaluare exactă a riscului cardiovascular. În studiul SCOUT, aproximativ 10.000 de pacienți care erau supraponderali sau obezi și aveau boli cardiovasculare preexistente, diabet zaharat sau ambii au fost repartizați aleatoriu să primească sibutramină sau placebo, în plus față de participarea la programe de dietă individualizată și exerciții, pentru o medie de 3,4 ani. . La fel ca în multe studii cu medicamente pentru slăbit, rata abandonului a fost ridicată (> 40%). Punctul final principal, evenimentele cardiovasculare incidente, a fost observat semnificativ mai frecvent în grupul cu sibutramină decât în ​​grupul placebo (11,4% față de 10,0%, P = 0,02). Descoperirea a fost determinată în principal de o incidență mai mare a infarctului miocardic non-fatal și a accidentului vascular cerebral non-fatal în rândul subiecților tratați cu sibutramină care aveau boli cardiovasculare preexistente. Subgrupul cu diabet, dar nici o dovadă a bolii cardiovasculare preexistente nu a avut o creștere a riscului de evenimente cardiovasculare, deși subiecții diabetici cu boli cardiovasculare au avut o creștere a riscului.

Creșterea riscului de evenimente cardiovasculare în studiul SCOUT ar putea fi direct legată de tensiunea arterială mai mare și de ritmul cardiac observate la subiecții tratați cu sibutramină, comparativ cu cei care au primit placebo. Alternativ, tensiunea arterială și ritmul cardiac ar putea fi pur și simplu markeri ai altor mecanisme adverse care duc la evenimente cardiovasculare.

Sibutramina nu este, desigur, primul medicament care s-a dovedit a avea efecte adverse grave, neprevăzute, asupra sistemului cardiovascular. În iulie 2010, un comitet consultativ al FDA s-a întrunit pentru a lua în considerare evenimentele adverse asociate cu rosiglitazona, un agent hipoglicemiant oral pentru tratamentul diabetului de tip 2 care s-a dovedit că crește riscul de insuficiență cardiacă, ischemie miocardică și infarct miocardic. Și povestea îngrijorătoare a retragerii inhibitorului COX-2 rofecoxib din cauza creșterii riscului de infarct miocardic și a altor evenimente tromboembolice grave este acum prea bine cunoscută. În fiecare caz, riscul cardiovascular nu a fost evaluat pe deplin decât după mult timp după aprobarea medicamentului, subliniind necesitatea unor studii clinice care să evalueze siguranța mult mai devreme în procesul de reglementare.

În cuantificarea riscurilor asociate medicamentelor, este adesea util să se calculeze numărul de pacienți care trebuie tratați pentru a provoca un anumit eveniment advers (adică numărul necesar pentru a dăuna). În populația generală SCOUT, numărul de subiecți care au trebuit tratați pentru a provoca un eveniment cardiovascular (infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral) a fost de 70. Când calculul este limitat la pacienții care au cunoscut boli cardiovasculare la momentul inițial, numărul necesar pentru a afecta scade la 52.

Această evaluare a riscului cardiovascular trebuie plasată în contextul potențialului beneficiu clinic al sibutraminei. În studiul SCOUT, greutatea totală pierdută în grupul tratat cu sibutramină la 12 luni a fost de 4,3 kg (9,5 lb). În restul studiului a existat o recăpătare de aproximativ 0,5 kg și, prin urmare, pierderea netă în greutate cu sibutramină în timpul studiului a fost mai mică de 4 kg (8,8 lb) dintr-o greutate inițială medie de 96 kg (211 lb). La 12 luni, scăderea în greutate cu sibutramină a fost de 4,5% din greutatea corporală inițială - mai mică decât cifra de 5% stipulată de FDA ca unul dintre reperele cheie de eficacitate pentru aprobarea unui medicament pentru slăbit. 6 Astfel, în schimbul unei pierderi medii în greutate mai mici de 4 kg, un subiect avea o șansă de 1 la 70 (sau o șansă de 1 la 52 pentru cei cu boli cardiovasculare cunoscute) de a avea un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral - un beneficiu neatractiv- raportul risc.

Studiul SCOUT a fost conceput ca un studiu de eficacitate pentru a determina dacă pierderea în greutate cu sibutramină ar îmbunătăți rezultatele cardiovasculare. Nu s-a observat nicio îmbunătățire. Dintre subiecții cu boli cardiovasculare preexistente, rezultatele cardiovasculare au fost mai grave. Dintre pacienții care au avut diabet cu cel puțin un alt factor de risc cardiovascular, dar fără boli cardiovasculare preexistente, rezultatele nu au fost îmbunătățite. Astfel, slaba pierdere în greutate cu sibutramina nu s-a tradus în beneficii clinice.

Comitetul consultativ al FDA va aborda acum problema. Avem cu siguranță nevoie de medicamente sigure și eficiente pentru a ajuta pacienții supraponderali și obezi să piardă în greutate și să-și îmbunătățească sănătatea pe termen lung. Dar, având în vedere că sibutramina are o eficacitate minimă pentru pierderea în greutate, nu prezintă niciun beneficiu aparent pentru rezultatele clinice, un profil îngrijorător de risc cardiovascular și un mecanism plauzibil pentru a explica riscul cardiovascular, este dificil să se discearnă o justificare credibilă pentru menținerea acestui medicament pe piață.