Șoarecii care exprimă Hras G12S (Hras G12S/+) au prezentat fenotipuri asemănătoare sindromului Costello, inclusiv defecte craniofaciale și cardiace.
Șoarecii de stejar G12S/+ sunt rezistenți la obezitate indusă de o dietă bogată în grăsimi (HFD), prezentând steatoză hepatică microvesiculară.
La post, șoarecii Hras G12S/+ alimentați cu HFD prezintă oxidare anormală a acidului gras hepatic, hipoketoză și hipoglicemie timpurie.
Sindromul Costello este un sindrom de anomalie congenitală, care este cauzat de mutații ale liniei germinale în oncogene HRAS. S-a suspectat modificarea reglării metabolice deoarece pacienții cu sindrom Costello prezintă hipoglicemie hipoketotică și cheltuieli crescute de energie de repaus și întârziere a creșterii. Aici, am generat un model de șoarece pentru sindromul Costello care exprimă o mutație Hras G12S, care a arătat anomalii cranio-faciale și cardiace. La o dietă bogată în grăsimi, șoarecii mutanți au prezentat un fenotip slab cu creștere slabă în greutate și steatoză hepatică microvesiculară. În condiții de înfometare, s-a observat afectarea oxidării acizilor grași mitocondriale. Aceste rezultate sugerează că semnalizarea RAS oncogenă la șoareci modulează homeostazia energetică in vivo.
Abstract
Sindromul Costello este o „RASopatie” care se caracterizează prin întârziere a creșterii, aspect facial dismorf, cardiomiopatie hipertrofică și predispoziție tumorală. > 80% dintre pacienții cu sindrom Costello au o mutație heterozigotă a liniei germinale G12S în HRAS. S-a suspectat modificarea reglării metabolice, deoarece pacienții cu sindrom Costello prezintă hipoglicemie hipoketotică și cheltuieli energetice de repaus crescute, iar creșterea lor este sever întârziată. Pentru a examina mecanismele de reprogramare a energiei prin activarea HRAS in vivo, am generat șoareci knock-in care exprimă o mutație heterozigotă Hras G12S (șoareci Hras G12S/+) ca model de șoarece al sindromului Costello. La o dietă bogată în grăsimi, șoarecii Hras G12S/+ au dezvoltat un fenotip slab cu steatoză hepatică microvesiculară, rezultând moartea precoce în comparație cu șoarecii de tip sălbatic. În condiții de foame, s-au observat hipoketoză și niveluri crescute de sânge ale acilcarnitinelor grase cu lanț lung, sugerând o afectare a oxidării acizilor grași mitocondriale. Descoperirile noastre sugerează că mutația Hras oncogenă modulează homeostazia energetică in vivo.
Anterior articolul emis Următorul articolul emis
- Obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi stimulează utilizarea corpului cetonic în osteoclastele oaselor șoarecelui
- Identificarea locurilor genetice asociate cu răspunsuri diferite la obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi
- Activarea hiperglutamatergică indusă de dietă bogată în grăsimi a hipocampului la șoareci Un proton magnetic
- La purtătorii mutației BRCA, obezitatea este legată de deteriorarea ADN-ului crescut - ScienceDaily
- Influența dietelor bogate în grăsimi asupra creșterii și dezvoltării obezității la șobolanul Albino