Erica Dimitropoulos, candidat la doctorat 2015
Sf. John’s University
Colegiul de Farmacie și Științe ale Sănătății
Queens, New York

Emily M. Ambizas, PharmD, CGP
Profesor clinic asociat
Sf. John’s University
Colegiul de Farmacie și Științe ale Sănătății
Queens, New York
Specialist clinic, Farmacia Rite Aid
Whitestone, New York

ABSTRACT: Toxicitatea cu acetaminofen este una dintre cele mai frecvente cauze de otrăvire atât intenționată, cât și neintenționată în Statele Unite. A devenit cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică acută și a doua cea mai răspândită cauză de insuficiență hepatică care necesită transplant. Acetaminofenul este adesea recomandat de medici și foarte utilizat de pacienți atât în ​​prescripția medicală, cât și în produsele OTC pentru o varietate de afecțiuni. FDA își actualizează mult timp recomandările privind utilizarea acetaminofenului pentru a ajuta la îmbunătățirea siguranței pacientului. Acest articol trece în revistă etiologia, semnele și simptomele toxicității acetaminofenului și rolul farmacistului în prevenirea utilizării incorecte a acetaminofenului.

Acetaminofenul este adesea recomandat de medici și foarte utilizat de pacienți atât în ​​prescripția medicală, cât și în produsele OTC pentru o varietate de afecțiuni, făcându-l, fără îndoială, unul dintre cele mai frecvente medicamente întâlnite de farmaciști. 1-3 În Statele Unite, 40% din populația adultă a raportat că utilizează acetaminofen OTC lunar, iar 23% din populația adultă a raportat că utilizează acetaminofen OTC sau pe bază de rețetă săptămânal. 1.2

Acetaminofenul (paracetamol sau APAP) are proprietăți analgezice și antipiretice similare cu cele ale aspirinei, dar proprietăți antiinflamatorii minime. 4 Este indicat pentru dureri ușoare până la moderate sau febră și nu este asociat cu disconfort la nivelul stomacului sau sângerări la dozele recomandate. Atunci când este utilizat în mod corespunzător, are un profil de siguranță și eficacitate foarte bine stabilit. Cu toate acestea, hepatotoxicitatea este o consecință frecventă a supra-consumului, care poate duce la o serie de probleme, inclusiv anomalii ale funcției hepatice, insuficiență hepatică acută și chiar deces. 6

Toxicitatea cu acetaminofen este una dintre cele mai frecvente cauze de otrăvire atât intenționată, cât și neintenționată în S.U.A. De fapt, a existat o creștere constantă a incidenței toxicității legate de acetaminofen în ultimul deceniu. 7.8 Acest lucru este probabil atribuit disponibilității pe scară largă a acetaminofenului ca un singur ingredient și în combinație cu alte medicamente fără prescripție medicală și cu prescripție medicală în diferite concentrații și formulări. Supradozajele asociate cu acetaminofen reprezintă aproximativ 56.000 de vizite la secția de urgență, 26.000 de spitalizări și peste 450 de decese anual. 9 Toxicitatea hepatică indusă de acetaminofen a devenit cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică acută și a doua cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică care necesită transplant. 10.11 Prin urmare, este imperativ ca farmaciștii să recunoască semnele și simptomele supradozajului și toxicității și să-și sfătuiască pacienții cu privire la dozarea și utilizarea corespunzătoare.

Farmacocinetica

După ingestie, acetaminofenul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal (GI) și repartizat rapid în corp. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 30 până la 60 de minute 4; alimentele pot întârzia timpul până la concentrația maximă, dar gradul de absorbție nu este afectat. 12 În caz de supradozaj, concentrațiile plasmatice maxime sunt de obicei atinse în decurs de 4 ore. 13 Timpul de înjumătățire plasmatică al acetaminofenului este de aproximativ 2 până la 3 ore după administrarea dozelor terapeutice, dar poate fi crescut la mai mult de 4 ore la pacienții cu leziuni hepatice. 4,12,14

Acetaminofenul este metabolizat pe scară largă de către ficat prin trei căi hepatice principale: glucuronoconjugare, sulfatare și oxidare CYP450 2E1. 12 Aproximativ 90% din acetaminofen este conjugat cu metaboliți sulfatați și glucuronidați care sunt eliminați renal. 14 Din restul de acetaminofen, aproximativ 2% este excretat nemodificat în urină, iar restul suferă o oxidare mediată de CYP450 pentru a forma un metabolit reactiv, N-acetil-p-benzoquinonă imină (NAPQI). 15-18 În circumstanțe normale, acest metabolit toxic reacționează cu grupările sulfhidril din glutation, transformându-l în metaboliți inofensivi înainte de a fi excretați în urină. 4

Toxicitate

Medicamentele pot avea efecte toxice din diverse motive. Toxicitatea unor medicamente este legată de formarea unui metabolit nedorit; în consecință, toxicitatea acetaminofenului este legată de producția de NAPQI. Cu doze acute mari sau cu utilizare cronică, căile metabolice majore - sistemele de conjugare glucuronidă și sulfată - devin saturate, iar mai mult acetaminofen este metabolizat de sistemul CYP450. Acest lucru are ca rezultat creșterea producției de NAPQI. Când glutationul se epuizează cu aproximativ 70%, NAPQI începe să se acumuleze în hepatocite, rezultând leziuni hepatice. 15,16,18 Prin urmare, înlocuirea glutationului cu compuși care imită glutationul, cum ar fi N-acetilcisteina servește ca antidot util la toxicitatea acetaminofenului.

Toxicitatea acetaminofenului poate rezulta fie dintr-un supradozaj acut, fie din utilizarea excesivă cronică. Supradozajul acut este definit ca consumul unei cantități toxice de medicament într-o perioadă de 8 ore, în timp ce supradozajul cronic apare ca urmare a dozelor repetate la sau peste limita recomandată. 12 Supradozajele neintenționate pot apărea, de asemenea, ca urmare a ingestiei mai multor produse care conțin acetaminofen. Doza recomandată de acetaminofen la adulți este de 650 până la 1.000 mg la fiecare 4 până la 6 ore, să nu depășească 4.000 mg într-o perioadă de 24 de ore; la copii, doza recomandată este de 10 până la 15 mg/kg la fiecare 4 până la 6 ore, fără a depăși 50 până la 70 mg/kg în 24 de ore. 12 doze unice de peste 150 mg/kg sau 7,5 g la adulți au fost considerate potențial toxice, deși doza minimă asociată cu leziuni hepatice poate varia de la 4 la 10 g. 6,12,14,19 La copii, doze unice de 120 mg/kg până la 150 mg/kg au fost asociate cu hepatotoxicitate; cu toate acestea, dozele 14.20

În timp ce doza maximă exactă nu a fost bine definită, Asociația Americană a Centrelor de Control al otrăvurilor (AAPCC) a recomandat ca, indiferent de cantitatea de medicament ingerată, un pacient să fie adus pentru evaluare medicală dacă acesta prezintă semne sau simptome compatibile cu toxicitate. 21 AAPCC a furnizat linii directoare pentru trimiterea în spital atât pentru ingestia acută, unică, neintenționată de acetaminofen, cât și pentru ingestia supraterapeutică repetată de acetaminofen (TABELUL 1). 21

trebuie

Prezentare clinică

Indiferent dacă toxicitatea cu acetaminofen apare din cauza unei singure supradoze sau după o ingestie supraterapeutică repetată, progresia otrăvirii cu acetaminofen poate fi descrisă în patru faze secvențiale: efecte toxice preclinice (faza unu), leziuni hepatice (faza a doua), insuficiență hepatică (faza a treia) )) și recuperare (faza a patra). 6.22 Pacienții tratați în timpul etapei preclinice pot dezvolta leziuni hepatice tranzitorii, dar se pot recupera complet. 22 Pacienții care nu sunt tratați până când leziunile hepatice nu sunt deja evidente au un prognostic variabil; cu toate acestea, cei care prezintă insuficiență hepatică au o rată a mortalității de la 20% la 40%. 22

Prima fază are loc la câteva ore după ingestia unei doze toxice și durează 12 până la 24 de ore. Este important de menționat întârzierea apariției simptomelor, deoarece furnizorii de asistență medicală ar trebui să înțeleagă implicațiile toxicității care vor urma acestei perioade de repaus. Simptomele din primele 24 de ore nu sunt diagnostice sau specifice și includ greață, vărsături, diaforeză, anorexie și letargie, a căror severitate va fi în corelație directă cu dimensiunea dozei ingerate. 8

În a doua fază, care apare până la 24 până la 48 de ore după ingestie, poate exista un sentiment fals de recuperare pe măsură ce simptomele GI se ameliorează sau dispar. 6.8 Cu toate acestea, pe măsură ce hepatotoxicitatea continuă să apară, pot apărea dureri abdominale sau sensibilitate la cadranul superior drept. În plus, valorile de laborator vor începe să arate dovezi de hepatotoxicitate; enzimele hepatice, lactatul, fosfatul, timpul protrombinei și raportul internațional normalizat (INR) vor crește dramatic. 6,8,12 Majoritatea pacienților nu progresează dincolo de acest stadiu, mai ales dacă se administrează antidot acetilcisteină. 8.12

Câțiva pacienți vor trece la fraza a treia, aparând de obicei 3 până la 5 zile după punerea în discuție. Această fază se caracterizează prin reapariția sau agravarea greaței și vărsăturilor însoțite de stare generală de rău, icter și simptome nervoase centrale, inclusiv confuzie, somnolență și comă. 6 Poate să apară necroză hepatică gravă și posibil fatală. Deși mai puțin frecventă, insuficiența renală, după cum demonstrează oliguria, se poate manifesta ca urmare a necrozei tubulare indusă de acetaminofen. 6.8,12 Nivelurile de enzime hepatice vor atinge vârful lor, măsurând până la 10.000 UI/L. Icterul, hipoglicemia, sângerările și anomaliile de coagulare și encefalopatia hepatică vor fi, de asemenea, evidente. 8.12 Moartea poate apărea ca o consecință a complicațiilor asociate cu insuficiența hepatică, inclusiv insuficiența sistemului multiorgan, edem cerebral și sepsis. 15

În cele din urmă, faza a patra implică supraviețuirea și recuperarea, în general cu revenirea funcției hepatice complete și fără efecte pe termen lung. 6 Aproximativ 70% dintre pacienții care intră în faza a patra se recuperează complet, în timp ce 1% până la 2% dintre pacienți dezvoltă insuficiență hepatică fatală. 6 Toxicitatea severă, netratată a acetaminofenului va duce la deces în decurs de 4 până la 18 zile de la ingestie. 6

Pacienți cu risc crescut

Deoarece mecanismul toxicității cu acetaminofen apare prin formarea NAPQI, orice factor care influențează disponibilitatea enzimelor metabolice va afecta, prin urmare, toxicitatea. Consumul de alcool, malnutriția și inducerea enzimelor CYP450 de către medicamente, inclusiv tratamentul pe termen lung cu carbamazepină, primidonă, rifampicină, efavirenz și St. Sunătoare, poate avea un impact asupra modului în care o persoană răspunde la acetaminofen. 23 Pacienții afectați de oricare dintre factorii de mai sus trebuie identificați, astfel încât farmaciștii să îi poată sfătui cu atenție cu privire la modul de utilizare în siguranță a acetaminofenului.

În mod acut, etanolul servește atât ca substrat cât și ca inhibitor al CYP2E1, limitând cantitatea de NAPQI formată. În schimb, în ​​consumul cronic de alcool, etanolul este un inductor al CYP2E1, ceea ce duce la o creștere potențială a formării NAPQI în cazul apariției unei supradoze de acetaminofen. O altă consecință a consumului cronic de alcool este epuizarea depozitelor de glutation, reducând ultima apărare împotriva formării NAPQI. 17 Nu există dovezi care să sugereze că utilizarea acetaminofenului în doze terapeutice este toxică la o persoană alcoolică; prin urmare, în cantități terapeutice, acetaminofenul poate fi utilizat în siguranță atât acut, cât și cronic. 23-25

Deși controversate, foametea (postul prelungit) și malnutriția sunt factori de risc suplimentari pentru toxicitatea acetaminofenului. 16,18,23 Similar consumului cronic de alcool, malnutriția determină epuizarea depozitelor de glutation. Cu toate acestea, există, de asemenea, dovezi că funcția CYP2E1 este semnificativ redusă la această populație de pacienți. Aceste efecte s-ar contracara astfel reciproc, putând duce la nicio modificare a toxicității. Cu toate acestea, este încă prudent să identificați acești pacienți și să îi avertizați cu privire la potențialul lor crescut de risc.

Management

La prezentare, pacientul trebuie evaluat cu atenție. Ar trebui obținut un istoric detaliat recent al medicamentelor. În mod ideal, nivelurile serice de acetaminofen trebuie extrase la cel puțin 4 ore după ingestie. Farmaciștii pot juca un rol important prin colectarea de informații pertinente, cum ar fi cantitatea de medicament luată, forma de dozare ingerată, cantitatea de timp care a trecut de la ultima doză ingerată și dacă au fost consumate alte medicamente. Toți acești factori sunt importanți atunci când se analizează concentrațiile serice de acetaminofen.

Dacă pacientul se prezintă în decurs de o oră de la ingestie, poate fi luată în considerare decontaminarea gastrică; cărbunele activ este singura metodă de decontaminare GI recomandată. Poate fi luată în considerare administrarea cărbunelui activ, în special la pacienții care au ingerat formulări cu eliberare întârziată de acetaminofen sau care au consumat alte medicamente care ar încetini absorbția acetaminofenului. 12 Cu toate acestea, datorită fazelor de absorbție și distribuție rapide ale acetaminofenului, există altfel un rol mic pentru această metodă pe măsură ce timpul trece. 27-29 Cărbunele activat trebuie administrat numai dacă pacientul este atent mental cu căile respiratorii intacte. De asemenea, trebuie evitat la persoanele cu risc crescut de aspirație, vărsături necontrolate sau coingestia unui agent coroziv sau proconvulsivant. 30

Acetilcisteină: Principiul principal al tratamentului pentru toxicitatea acetaminofenului este acetilcisteina. Acest agent completează depozitele hepatice de glutation și crește conjugarea sulfatului, prevenind acumularea de NAPQI. 31 Acetilcisteina poate fi benefică la pacienții care prezintă insuficiență hepatică indusă de acetaminofen, deoarece îmbunătățește hemodinamica și consumul de oxigen, reduce edemul cerebral și îmbunătățește producția de energie mitocondrială. 14.22

Acetilcisteina poate preveni insuficiența hepatică a unei supradoze de acetaminofen atunci când este administrată suficient de devreme (în decurs de 8-10 ore după o supradoză acută), dar poate fi în continuare de valoare până la 48 de ore după ingestie. 6,11,14,31 Nomograma standard de toxicitate a acetaminofenului, nomograma Rumack-Matthew, poate fi utilizată pentru a determina probabilitatea de afectare hepatică gravă. Cu toate acestea, acesta devine ineficient atunci când se evaluează posibila toxicitate din cauza ingerărilor multiple în timp, când timpul de ingestie este necunoscut sau când apare alterarea metabolismului. 11 Luând în considerare acest lucru, acetilcisteina trebuie administrată în orice caz de insuficiență hepatică acută sau atunci când există dovezi de toxicitate hepatică în care se suspectează supradozajul cu acetaminofen. 11

Datorită gustului și mirosului neplăcut, vărsăturile apar frecvent la administrarea orală de acetilcisteină. 31.32 Efectele adverse asociate cu acetilcisteina IV includ reacții anafilactoide, inclusiv erupții cutanate, prurit, angioedem, bronhospasm, tahicardie și hipertensiune. 31,32 În plus, atunci când se utilizează acetilcisteină IV, farmaciștii trebuie să fie conștienți de potențialul erorilor de medicație. Regimul complicat, durata terapiei și necesitatea ca mai mulți profesioniști din domeniul sănătății să administreze doze în diferite locuri de tratament cresc mult riscul de erori. 33 Un studiu retrospectiv a identificat o incidență de 33% a erorilor de medicație cu acetilcisteină IV. 33 Cel mai frecvent tip de eroare constatat în acest studiu a fost o întârziere în terapie, care poate reduce eficacitatea acetilcisteinei. O altă eroare comună identificată a fost administrarea inutilă de acetilcisteină, rezultând costuri inutile. Este important ca furnizorii de asistență medicală să se consulte cu centrele otrăvitoare în caz de supradozaj cu acetaminofen. Acestea pot furniza cele mai actualizate informații și protocoale de dozare pentru a asigura administrarea corectă a acetilcisteinei.

Etichetare FDA

În speranța creșterii siguranței și a reducerii toxicității, FDA își actualizează de mult recomandările privind utilizarea acetaminofenului. La sfârșitul anilor 1990, cercetările au demonstrat că acetaminofenul a fost principala cauză a insuficienței hepatice acute în SUA, majoritatea cazurilor rezultând din supradoze accidentale. 34 În 1998, FDA a emis o etichetă de avertizare cu privire la produsele cu acetaminofen, prin care se cerea pacienților care consumau mai mult de trei băuturi alcoolice pe zi să consulte un medic înainte de a utiliza acest medicament. Pe măsură ce au trecut anii și corelația dintre acetaminofen și toxicitatea hepatică a devenit și mai evidentă, FDA a convocat o reuniune pentru a acționa după aceste constatări. În 2002, Comitetul consultativ al FDA a recomandat introducerea unui avertisment de toxicitate hepatică pe toate produsele care conțin acetaminofen. În 2009, a fost dezvoltată o nouă etichetare pentru a ajuta pacienții să identifice cu ușurință ce produse conțin acetaminofen, reducând potențialul de supradozaj accidental. Ulterior, a fost introdus un avertisment pentru cutia neagră pe toate produsele pe bază de prescripție cu acetaminofen, subliniind riscul potențial de leziuni hepatice severe și a fost implementat un avertisment pentru anafilaxie rară, dar gravă și alte reacții de hipersensibilitate. 34

În august 2013, FDA a alertat consumatorii de reacții cutanate rare, dar grave și potențial fatale, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermică toxică (TEN) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (AGEP), legate de utilizarea acetaminofenului. Pacienții trebuie sfătuiți pentru semne și simptome ale reacțiilor cutanate, cum ar fi peeling, vezicule, înroșirea și desprinderea pielii, unde ar trebui să oprească orice consum suplimentar de droguri și să solicite imediat asistență medicală.

FDA a anunțat, de asemenea, că începând din ianuarie 2014, cantitatea de acetaminofen găsită în produsele combinate pe bază de rețetă trebuie limitată la 325 mg per tabletă sau capsulă. 36.37 În mai 2011, producătorii de produse cu acetaminofen fără prescripție medicală au anunțat în mod voluntar că unica concentrație de acetaminofen lichid pentru copii (160 mg/5 ml) va fi singura concentrație disponibilă; picăturile concentrate pentru sugari nu vor mai fi produse. 38

Deși s-au făcut progrese, unele lucruri sunt încă de determinat. Comitetul consultativ al FDA a votat în favoarea multor schimbări considerate a îmbunătăți siguranța și a reduce toxicitatea, totuși FDA nu a luat încă măsuri. De exemplu, în timp ce doza maximă zilnică de acetaminofen a fost stabilită anterior la 4 g/zi, Comitetul consultativ al FDA sugerează scăderea acesteia într-un efort de reducere a supradozelor. 37 Este important de reținut că unii producători și-au actualizat deja etichetarea pentru a reflecta aceste recomandări, deși nu este încă obligatoriu să o facă. De asemenea, se depun eforturi pentru a îmbunătăți etichetarea produselor, pentru a spori educația pacienților, pentru a crea o formulare universală pediatrică, pentru a elimina produsele combinate cu acetaminofen și pentru a reduce puterea produselor de acetaminofen OTC la 325 mg per comprimat cu o doză unică maximă de 650 mg. 37 Deși nu s-a ajuns la un consens final cu privire la oricare dintre aceste probleme, furnizorii de asistență medicală ar trebui să își educe pacienții cu privire la importanța urmării instrucțiunilor de etichetare.

Rolul farmacistului

Farmaciștii sunt în măsură să promoveze în mod eficient utilizarea în siguranță a acetaminofenului. Mulți pacienți nu sunt conștienți de doza zilnică maximă de acetaminofen și de potențialul de toxicitate. 39 În plus, este posibil ca pacienții să nu înțeleagă că acetaminofenul este conținut în peste 600 de produse diferite. 39 Toți pacienții care primesc o rețetă pentru un produs care conține acetaminofen trebuie să fie consiliați pentru a asigura conștientizarea ingredientului activ. Farmaciștii trebuie să ia un rol proactiv în educarea pacienților care achiziționează produse de acetaminofen OTC. Farmaciștii sunt vitali pentru prevenirea utilizării incorecte a acetaminofenului, garantând utilizarea în siguranță a medicamentului prin educarea pacientului și o revizuire a istoricului medicamentelor pacienților.

În plus, farmaciștii ar trebui să recomande pacienților să contacteze linia națională de asistență otrăvitoare dacă suspectează un supradozaj cu acetaminofen. Numărul gratuit este 1-800-222-1222. 40 Prin apelarea acestui număr, pacienții vor fi conectați la cel mai apropiat centru regional de control al otrăvurilor cu specialiști disponibili 24 de ore pe zi, 7 zile pe săptămână. Acești specialiști vor putea ajuta la evaluarea și gestionarea potențialului supradozaj cu acetaminofen. Astfel de activități vor reduce la minimum riscul de dozare necorespunzătoare, dublarea terapiei și consumul inadecvat de droguri.