Abstract

Introducere

Macroglobulinemia (WM) a lui Waldenström este o afecțiune limfoplasmocitoidă de grad scăzut. Vârsta medie la diagnostic este de aproximativ 65 de ani. Boala are de obicei o istorie naturală îndelungată, mulți pacienți supraviețuind la mai mult de cinci ani după diagnosticul inițial. Terapiile convenționale, inclusiv agenți alchilanți, poli-chimioterapie care conține antraciclină (de exemplu regimul CHOP), analogi nucleozidici și rituximab dau răspunsuri parțiale în 50-80% din cazuri. Remisiunea completă este rară și majoritatea pacienților recidivează după o mediană de 12-36 de luni.1

hematopoietice

Macroglobulinemia Waldenström cu risc slab este definită printr-un răspuns suboptim la tratament și recăderea precoce post-tratament. De asemenea, este posibil să se prezică aceste rezultate la diagnosticarea și/sau inițierea tratamentului.2 Sunt necesare noi abordări terapeutice pentru acești pacienți. Chimioterapia cu doze mari urmată de transplantul autolog de celule stem este o opțiune: duce la remisii frecvente complete și lungi, deși majoritatea pacienților recidivează în cele din urmă.3,4 Transplantul de celule stem alogene poate îmbunătăți răspunsul tumorii datorită efectului grefă versus tumoră.5 –11 Am obținut anterior rezultate încurajatoare cu transplantul de celule stem alogene la o serie de 10 pacienți.4 Aici raportăm o urmărire mai lungă a acestor 10 pacienți împreună cu date despre 15 cazuri suplimentare.

Proiectare și metode

Proiectarea studiului și definiții

Am studiat retrospectiv toți pacienții cu macro-globulinemie Waldenström care au fost supuși transplantului de celule stem alogene și care au fost înregistrați în baza de date franceză SFGM-TC (Société Française de Greffe de Moelle și de Thérapie Cellulaire). Am adăugat un pacient transplantat în unitatea de măduvă osoasă din Hamburg. Macroglobulinemia lui Waldenström a fost diagnosticată pe baza proliferării celulelor limfoplasmacytice și a producției de IgM mono-clonale, așa cum este recomandat de către 2 ateliere internaționale de macroglobulinemie ale lui Waldenström. Pentru a confirma diagnosticul macroglobulinemiei lui Waldenström, centrelor de transplant li s-a cerut să furnizeze un raport histologic detaliat, o diagramă de electroforeză și, atunci când sunt disponibile, rezultatele imunofenotipării celulelor tumorale. De asemenea, medicii de referință au fost contactați pentru a obține datele lipsă. Pacienții și donatorii și-au dat consimțământul prealabil informat pentru analiza datelor.

Criterii de răspuns

Am folosit criteriile de răspuns ale lui Kimby și colab.12 După cum sa raportat mai devreme, am descris și pacienții cu răspuns parțial foarte bun, corespunzător pacienților care au îndeplinit toate criteriile de remisie completă, dar cu persistența unei IgM monoclonali detectabile mai mici de 5 g/L, așa cum a fost descris anterior.4

analize statistice

Au fost analizate următoarele criterii finale: răspunsul post-transplant, supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie, mortalitatea legată de transplant, progresia și boala acută sau cronică de grefă versus gazdă. Supraviețuirea globală și curbele de supraviețuire fără progresie au fost derivate din estimările Kaplan-Meier, la fel ca și ratele de incidență cumulative ale progresiei, mortalității legate de transplant și bolii acute sau cronice de grefă versus gazdă. Analiza univariată a folosit teste log-rank pentru variabilele calitative și modele univariate Cox pentru variabilele continue. Deoarece nu s-a găsit nicio variabilă semnificativă în analiza univariată, nu a fost efectuată nicio regresie multivariabilă. Pachetul statistic SAS 8.2 a fost utilizat pentru toate calculele.

Rezultate

Caracteristicile pacienților

Am analizat 25 de pacienți (11 femei, 14 bărbați) transplantați în 14 centre din 1995 până în 2007. Doisprezece pacienți au primit regimuri de condiționare mieloablative în timp ce 13 pacienți au primit regimuri de condiționare de intensitate redusă.

Caracteristicile pacienților sunt prezentate în tabelul 1. La momentul transplantului de celule stem, vârsta mediană era de 48 de ani (interval 24-64): 45 de ani (interval 24-57) în subgrupul de condiționare mieloablativă și 53 de ani (interval 39-64 ).) în subgrupul de condiționare de intensitate redusă. Majoritatea pacienților fuseseră deja tratați sever înainte de transplantul de celule stem cu o mediană de 3 linii de terapie (interval 1-6), iar 80% dintre pacienți primiseră analogi de purină. La momentul transplantului de celule stem, 11 pacienți (44%) aveau macroglobulinemie refractară a lui Waldenström (4 boli stabile și 7 boli progresive) și 14 pacienți (56%) aveau boală chemosensibilă (13 răspuns parțial și un răspuns parțial foarte bun). Un pacient a avut transformarea macroglobulinemiei lui Walden-ström în limfom cu celule B mari.

Modalitățile de transplant și caracteristicile donatorilor

Toți cei 12 pacienți transplantați după regimul de condiționare mieloablativă au primit iradiere corporală totală, asociată cu doze mari de ciclofosfamidă în 11 cazuri. Profilaxia bolii grefă contra gazdă a constat în ciclosporină și metotrexat cu curs scurt.

Regimurile de condiționare de intensitate redusă au constat în 7 pacienți cu iradiere corporală totală de 2 Gy plus fludarabină, cu profilaxie a bolii grefă versus gazdă care combină ciclosporina și micofenolatul mofetil. Pentru unul dintre acești 7 pacienți, care a fost transplantat din sânge ombilical fără legătură, s-a adăugat ciclofosfamidă cu doze mari la schema de condiționare anterioară. La 4 pacienți, regimul de condiționare de intensitate redusă a fost fludarabină plus ciclofosfamidă cu profilaxie a bolii grefă contra gazdă care asocia ciclosporina plus metotrexat cu curs scurt. În cele 2 cazuri rămase, regimul de condiționare a constat în doze mari de melfalan și fludarabină la un pacient și busulfan, fludarabină și antitimoglobulină în al doilea. Doar 2 pacienți au primit antitimoglobulină ca parte a regimului lor de condiționare.

Transplanturile nu au fost manipulate, cu excepția cazului de incompatibilitate ABO. În cele 13 transplanturi de condiționare cu intensitate redusă, sursa de celule stem hematopoietice a fost sângele periferic în 11, măduva osoasă într-unul și sângele din cordonul ombilical într-unul. Sursa de celule stem hematopoietice a celor 12 pacienți transplantați după condiționarea mieloablativă a fost măduva osoasă. Donatorii au fost frați genoidentici în 21 de cazuri (12 condiționări mieloablative și 9 condiționări de intensitate redusă), donatori fără legătură HLA în 3 și sânge ombilical neînrudit în restul transplanturilor de condiționare de intensitate redusă.

Tabelul 1. Caracteristicile pacienților.

Răspuns la transplant

Figura 1 prezintă răspunsul post-transplant. Dintre 24 de pacienți evaluabili, rata generală de răspuns observată la trei luni după transplant a fost de 91% cu 4% de remisie completă, 38% de răspuns parțial foarte bun și 49% răspuns parțial. Răspunsurile s-au îmbunătățit odată cu trecerea timpului, iar medicul care a avut grijă de acești pacienți a atestat obținerea celui mai bun răspuns după un timp mediu de șapte luni (interval 1-19), cu 50% (n = 12) pacienți evaluabili obținând în cele din urmă un răspuns complet, 13% (n = 3) un răspuns parțial foarte bun și 29% (n = 7) un răspuns parțial, în timp ce 2 au prezentat o boală refractară persistentă. De remarcat, un pacient a obținut remisie completă numai după perfuzia de limfocite donatoare preventivă. Din păcate, datorită naturii retrospective a studiului, nu s-au făcut evaluări sistematice ale imunofixării serice, astfel încât întârzierea realizării rămâne imprecisă și la 2 din 3 pacienți cu răspuns parțial foarte bun târziu, acest răspuns a fost confirmat în final, mai degrabă decât remisie completă din cauza lipsei datelor de imunofixare.

Boala grefă-contra-gazdă

Douăzeci de pacienți au dezvoltat boală acută de grefă contra gazdă (gradul I la 3 pacienți, gradul II la 14 pacienți și gradul III-IV la 3 pacienți). Incidența cumulativă a bolii acute de grefă versus gazdă de gradul II-IV a fost de 71% (IÎ 95%: 53-89). Dintre cei 23 de pacienți cu risc, ratele de incidență cumulate pe un an pentru toate clasele de boală cronică și respectiv cronică extinsă a grefei versus gazdă au fost 65% (IC 95%: 46-84) și 35% (95% ). CI: 16-54). Nu s-a observat nicio corelație între incidența bolii cronice grefă versus gazdă și riscul de progresie.

Figura 1. Răspunsul la transplant.

Figura 2. Rezultatele post-transplant ale celor 25 de pacienți.

Rezultat

Șase din cei 25 de pacienți au progresat după grefă (5 după condiționare mieloablativă și unul după condiționare de intensitate redusă), cu o singură progresie care a avut loc mai mult de trei ani după grefă. Cu o urmărire mediană de 63 de luni în rândul pacienților supraviețuitori (interval 11-149 luni), rata cumulată estimată a progresiei pe 5 ani a fost de 25% (IÎ 95%: 10-36) Dintre cei 24 de pacienți evaluabili, doar unul dintre 12 pacienți care au intrat în remisie completă au progresat după transplant, comparativ cu 5 din cei 12 care nu au intrat în remisiune completă.

Patru pacienți au primit perfuzie de limfocite donatoare: 3 pentru progresie care duc la răspuns parțial și boală cronică extinsă grefă versus gazdă la un singur pacient. Pacientul rămas, cu răspuns parțial post-transplant, a primit perfuzie precoce de limfocit donator (la trei luni), ducând la remisie completă și boală grefă versus gazdă. Acest pacient era în viață în remisie completă persistentă la 85 de luni de la transplant.

Rata de supraviețuire globală estimată la 5 ani a fost de 67% (IÎ 95%: 46-81), iar rata de supraviețuire fără progresie pe 5 ani a fost de 58% (IÎ 95%: 38-75).

Șase pacienți au murit din cauza complicațiilor legate de transplant (3 după condiționarea mieloablativă și 3 după condiționarea cu intensitate redusă). Cauza decesului a fost melanomul (n = 1) la trei luni după transplant, microangiopatia trombotică (n = 2) la 3 și 11 luni, boala grefă contra gazdă cu infecție (n = 1) la patru luni, infecția (n = 2) la trei și 22 de luni. Rata mortalității legate de transplant a fost de 25% (IÎ 95%: 12-44) (Figura 2).

Analiza statistică univariată

Am încercat să corelăm variabilele selectate cu factorii de risc cu progresia post-transplant, supraviețuirea generală și supraviețuirea fără progresie.

În această populație mică, rezultatul post-transplant nu a fost asociat cu nicio variabilă pre-transplant, cum ar fi vârsta, sexul, starea bolii, tipul regimului de condiționare, sursa de celule stem, tipul de donator, tipul tratamentului anterior, numărul de linii de tratament, anul transplantului de celule stem și întârzierea de la diagnostic la transplant. Prin urmare, analiza mulitivariată nu a fost efectuată.

Discuţie

Literatura privind transplantul de celule stem alogene în macroglobulinemia lui Waldenström cuprinde în principal seria Consorțiului Seattle6 și raportul IBMTR.10 Consorțiul Seattle a raportat rezultatele transplantului de celule stem alogene condiționate cu intensitate redusă la 12 pacienți. În ciuda unei urmăriri mai scurte, rezultatele sunt similare cu ale noastre, cu o rată ridicată de remisie completă și o incidență scăzută a progresiei la pacienții care au intrat în remisie completă. Aceste rezultate susțin în continuare existența unui efect grefă versus limfom în macroglobulinemia lui Waldenström și potențialul curativ al transplantului de celule stem alogene în acest context.

Date recente arată că condiționarea mieloablativă nu are niciun avantaj real față de condiționarea de intensitate redusă în leucemia limfocitară cronică13. Seria Seattle și 25% în prezentul studiu, inclusiv transplanturi cu ambele scheme de condiționare, în timp ce rata de progresie a fost similară atât cu Seattle, cât și cu studiile actuale. Aceste rezultate sugerează că condiționarea cu intensitate redusă poate fi preferabilă condiționării mieloablative în macroglobulinemia Waldenström.

Locul transplantului de celule stem alogene în macroglobulinemia lui Waldenström rămâne incert, având în vedere noile strategii de tratament în acest cadru. Recent, tratamentul de primă linie cu combinații de rituximab plus analogi nucleozidici14 sau agenți alchilanți1 a fost raportat pentru a produce rate de răspuns ridicate (până la 10-20% remisie completă) și un timp de supraviețuire median fără progresie de peste trei ani. Cu toate acestea, pacienții care recidivează după aceste terapii combinate au puține opțiuni rămase. Am raportat anterior că chimioterapia cu doze mari urmată de transplantul autolog de celule stem la pacienții care au recidivat după chimioterapie sau imunoterapie poate produce o rată ridicată de răspuns, inclusiv cazuri de remisie completă și control al bolii pe termen lung.4 Cu toate acestea, această abordare nu par capabili să realizeze eradicarea completă și pacienții recidivează în cele din urmă. Mai mult, dezvoltarea acestei proceduri în macroglobulinemia lui Waldenström a fost probabil limitată de impactul negativ al analogilor nucleozidici asupra colectării celulelor stem. În seria noastră de pacienți recidivanti, transplantul de celule stem alogene a dus la remisie completă în jumătate dintre aceștia și la unele cazuri de supraviețuire pe termen lung fără progresie, compatibil cu vindecarea.

În concluzie, acest studiu arată că transplantul de celule stem alogene poate produce rate ridicate de remisie completă și supraviețuire pe termen lung fără progresie la pacienții cu risc crescut cu macroglobulinemie a lui Waldenström. Realizarea remisiei complete post-transplant este asociată cu un risc scăzut de recidivă și vindecare la unii pacienți. O mai bună identificare a acestor pacienți cu risc ridicat la începutul evoluției bolii ar putea permite transplantul alogen de celule stem să fie efectuat mai devreme, posibil cu rezultate mai bune.

Mulțumiri

autorii ar dori să mulțumească Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie cellulaire (SFGM-TC) pentru partajarea bazei lor de date și managerului de date Nicole Raus. Mulțumim Nicole Fort pentru asistența sa critică și atât companiei CELGENE, cât și intergrupului [GOELAMS (Groupe Ouest Est d'Etude des Leucémies et Autres Maladies du Sang) și GCFLLCMW (Groupe Coopérateur Français, Etude de la leucémie lymphoïde chronique la Macroglobulinemie de Waldenström)] pentru sprijinul lor logistic. De asemenea, dorim să mulțumim Aurelie Faugeras și Valerie Tournilhac pentru sfaturi tehnice utile și traducere.