Alice McCarthy

Adânc în măduva osoasă se află motivul tulburărilor de sânge clasificate drept sindroame mielodisplazice - celulele stem au dispărut.

cure

La mijlocul anilor 1970, un grup de patologi și clinicieni din întreaga lume s-au adunat de mai multe ori pentru a discuta despre un set de tulburări sanguine cu o asemănare puternică cu leucemia, dar cu diferențe notabile. Cunoscut ca grupul de cooperare franco-american-britanic (FAB), această asamblare a creat o clasificare în 1976, pe care a rafinat-o și a extins-o în 1982, care a definit sindroamele mielodisplazice (MDS).

Denumirile au oferit medicilor capacitatea de a diagnostica și trata mai bine pacienții cu SMD. Dar, chiar dacă medicii au reușit să clasifice mai bine MDS, pacienții au fost încă fără tratamente eficiente. Nu mai este adevărat. În ultimii doi ani, Food and Drug Administration a aprobat mai multe terapii, iar altele sunt supuse testelor, oferind unor pacienți perspectiva unei mai bune calități a vieții și, eventual, schimbarea cursului natural al bolii.

Chet Hodge, un inginer aerospațial în vârstă de 71 de ani, din Mesa, Arizona, a fost diagnosticat în urmă cu cinci ani cu o formă ușoară de MDS și s-a simțit șters de cele mai multe ori. În ciuda faptului că a primit mai mult de cinci transfuzii de sânge pentru a-i restabili numărul de celule sanguine, alinarea a fost doar parțială. Curând i s-a pus Revlimid® (lenalidomidă), unul dintre cele trei medicamente noi pentru o boală lipsită de opțiuni notorii. „În decurs de o lună de la administrarea medicamentului, numărul de celule din sânge a început să revină”, spune Hodge, care nu a avut o transfuzie de patru ani.

MDS apare atunci când celulele stem mutante din măduva osoasă produc celule sanguine disfuncționale numite explozii, rezultând un număr scăzut de unul sau mai multe tipuri de celule sanguine, inclusiv globule roșii, globule albe sau trombocite. („Mielo” se referă la măduvă și „displazie” înseamnă anormal.)

Deficiențele de celule sanguine rezultate sau citopenii explică primele simptome observate în mod obișnuit cu boala: oboseală extremă, slăbiciune, vânătăi, infecții, sângerări și febră. „Eram obosit până la 11 dimineața”, își amintește Hodge. - M-am gândit serios să mă retrag.

Dar Hodge și mulți alții ca el se bucură acum de vieți ușurate de multe dintre aceste simptome datorită Revlimid, Vidaza® (azacitidină) și Dacogen) (decitabină). „Aceste trei medicamente au schimbat peisajul tratamentului MDS”, spune John Bennett, MD, cercetător de lungă durată al MDS la Universitatea Rochester din New York și președinte al Fundației MDS. Acestea oferă rezultate surprinzător de pozitive la unii dintre pacienții care răspund la acestea. În cazul lui Hodge, nu numai că oboseala i-a dispărut, dar a făcut orice semn de boală. „M-a pus într-o remisiune completă”, spune el.

Chiar și cu succese, MDS rămâne o boală extrem de dificilă de tratat pentru majoritatea oamenilor, avertizează Charles Schiffer, MD, profesor de medicină și oncologie la Institutul de Cancer Barbara Ann Karmanos de la Școala de Medicină a Universității de Stat Wayne din Detroit. MDS este de obicei o boală progresivă, aproximativ 20% dintre pacienți dezvoltând în cele din urmă leucemie mieloidă acută (LMA). Din acest motiv, MDS a fost clasificată anterior ca o preleucemie.

În timp ce majoritatea medicilor consideră astăzi MDS un tip de cancer, unele instituții, cum ar fi Stanford Comprehensive Cancer Center, încă nu clasifică boala drept o afecțiune malignă, care poate fi confuză pentru mulți pacienți. Cercetările și clasificarea ulterioară a SMD creează mai mult o distincție între SMD și tulburări benigne de sânge, ceea ce duce la definirea formală a bolii drept cancer de către Institutul Național al Cancerului, Organizația Mondială a Sănătății și numeroase instituții și organizații pentru cancer. „SMD este o tulburare malignă a măduvei osoase”, spune Dr. Bennett. „Trebuie să scoatem asta mai mult”.

În timp ce aproximativ 10.000 până la 15.000 de cazuri noi de MDS sunt diagnosticate în fiecare an în Statele Unite, puțin mai des la bărbați, unii experți estimează că numărul este de fapt mult mai mare. „Cred că avem într-adevăr o populație de la 20.000 la 25.000, și acesta este tipul aisbergului”, spune Dr. Bennett. „Pot exista încă 50.000 până la 100.000 de bătrâni americani care probabil au MDS nediagnosticat”. Combinați populația îmbătrânită de baby boomer cu diagnostice îmbunătățite pentru a identifica pacienții cu SMD mai precis, iar numărul persoanelor diagnosticate cu SMD va crește în mod inevitabil.

Deși vârsta medie a diagnosticului SMD este de 70 de ani, boala poate afecta persoanele mai tinere. „Aveam 51 de ani când am fost diagnosticat”, spune Robin Whittemore din Easley, Carolina de Sud. Whittemore a dezvoltat MDS legat de terapie sau secundar, în urma tratamentului pentru cancerul de sân, pe care l-a primit cu câțiva ani înainte, care a inclus Adriamicină® (doxorubicină), un medicament care prezintă un risc de cancer secundar. Whittemore se numără printre aproximativ 20 la sută din cazurile de SMD secundare cu o cauză cunoscută: expunerea la anumite tipuri de chimioterapie sau tratament cu radiații pentru cancerele anterioare; expunerea la anumite substanțe chimice, cum ar fi benzenul; și anemia Fanconi, o boală congenitală rară.

În timp ce cercetătorii știu că genele joacă un rol în majoritatea cazurilor primare de SMD, cauza este în mare parte necunoscută. „Poate că se poate datora faptului că trăim într-un mediu în care măduva osoasă este în mod continuu provocată de zeci de ani de radiații, pericole profesionale și alte influențe care sunt slab identificate”, spune Dr. Bennett. Capacitatea ADN-ului măduvei osoase de a se repara în mod optim este limitată. Enzimele reparatoare îmbătrânesc în cele din urmă, spune Dr. Bennett, ducând la o situație în care următoarea modificare este reparată necorespunzător și mai devreme sau mai târziu o persoană ajunge cu o celulă stem din sânge deteriorată care crește în detrimentul celulelor normale.

MDS este de fapt tulburări multiple înfășurate într-una. După diagnostic, Sistemul Internațional de Scorare Prognostică, dezvoltat la sfârșitul anilor 1990 de Dr. Bennett și colegii săi, ajută la furnizarea unui prognostic și definește patru grupuri de risc atât pentru supraviețuirea generală, cât și pentru evoluția LMA: risc scăzut, intermediar-1, intermediar-2 și risc ridicat. Supraviețuirea pentru majoritatea persoanelor cu MDS poate fi mai mică de șase luni până la mai mult de 10 ani, în funcție de subtip.

Principalele opțiuni disponibile în trecut pacienților cu SMD au fost transfuziile de sânge, antibioticele pentru prevenirea infecției și factorii de creștere a celulelor sanguine, medicamentele concepute pentru a începe producția de celule sanguine. Astăzi, aproape toți pacienții primesc încă transfuzii de sânge, dar transfuziile nu oferă o ameliorare pe termen lung, iar transfuziile repetate de globule roșii lasă adesea pacienții cu sânge bogat în fier, o afecțiune gravă dacă sunt lăsați necorectați. (Aprobarea Exjade® [deferasirox], primul medicament pe cale orală conceput pentru a reduce supraîncărcarea cu fier, face acum consecințele terapiei transfuzionale mai puțin intruzive prin înlocuirea terapiei tradiționale cu pompă pe bază de perfuzie.)

Transplantul de celule stem donator - în prezent singurul tratament curativ pentru SMD - poate să nu fie realist pentru această populație mai în vârstă. Dar un impuls recent pentru a găsi tratamente mai puțin toxice, dar eficiente, a dus la cele trei aprobări notabile de medicamente.

Spusă inițial că mai are doar trei luni de trăit fără un transplant de celule stem, Whittemore a intrat într-un studiu clinic pentru Dacogen, un medicament intravenos aprobat abia în luna mai. „M-am gândit că mi-ar putea oferi mai mult timp să găsesc un donator”, spune ea. Această ultimă aprobare a medicamentului pentru MDS a venit după trei studii separate la aproximativ 270 de pacienți, în total, a constatat că numărul de sânge s-a normalizat complet sau parțial la aproximativ 22% dintre pacienții tratați cu Dacogen. Whittemore a fost printre acest procent și este acum fără transfuzii, primind injecții cu factor de creștere, după cum este necesar pentru a crește numărul de sânge. Încă se luptă cu oboseala, în special săptămâna după tratament. „Dar,” spune ea, „comparativ cu chimioterapia pentru cancerul de sân, acest tratament a fost o briză”.

În timp ce așteaptă un donator adecvat, Whittemore, o artizană a bijuteriilor, își concentrează energia artistică pe crearea de modele de conștientizare a cancerului. "Am creat brățara Second Chance din cauza celei de-a doua șanse la viață după ce am primit practic o condamnare la moarte." Noi programe și doze de Dacogen sunt acum evaluate, care ar putea fi și mai eficiente.

Alte medicamente pentru chimioterapie pentru MDS includ Vidaza și un medicament mai vechi numit citozină arabinosidă (ARA-C). Ratele de răspuns sunt comparabile între Dacogen, Vidaza și citozina arabinosidă, spune Dr. Bennett, dar agenții mai noi provoacă mult mai puține efecte secundare. „În prezent este greu să judeci dacă unul este mai bun decât celălalt”.

Celulele normale se bazează pe gene supresoare tumorale pentru a asigura funcționarea și creșterea celulară normală, dar din moment ce multe dintre aceste supresoare tumorale au fost reduse la tăcere în celulele MDS, apare o creștere anormală. Dacogen și Vidaza interferează cu procesul ADN care reduce la tăcere aceste gene cruciale, restabilind astfel funcția supresoare tumorale și funcționarea normală a celulei. Efectele secundare frecvente ale ambelor medicamente includ greață, anemie și trombocitopenie.

Deși Dacogen și Vidaza sunt aprobate pentru toate tipurile de MDS, în practică, doar pacienții cu boală mai avansată primesc de obicei aceste medicamente. Despre Vidaza, cercetătorul MDS Alan List, MD, spune că cel mai izbitor lucru este capacitatea medicamentului de a întârzia sau de a suprima dezvoltarea leucemiei. „Cele mai bune efecte ale sale vor fi la persoanele care sunt pacienți cu risc mai mare pentru care trebuie să prelungiți supraviețuirea și să controlați potențialul de evoluție a leucemiei”, spune Dr. List, șef al diviziei de hematologie malignă la Centrul de Cancer H. Lee Moffitt și Institutul de Cercetare din Tampa.

Aprobarea Vidaza din mai 2004 a servit ca moment fericit pentru Ernie Widmann, un consultant de investiții în vârstă de 69 de ani din Philadelphia suburban, care a fost diagnosticat cu MDS la sfârșitul anului 2005. După cinci cicluri de tratament Vidaza zilnic, hemogramele Widmann s-au îmbunătățit până la punctul în care medicii lui l-au scos de pe droguri. „Au fost injecții destul de intense”, își amintește el. "Dar, după primele două tratamente, numărul meu a revenit." A rămas fără transfuzii de la ultimul său tratament. În general, aproximativ 30 până la 50% dintre pacienții cărora li se administrează Vidaza observă îmbunătățiri ale numărului de celule sanguine.

Dincolo de impactul asupra proceselor ADN, cercetătorii suspectează că un sistem imunitar exuberant poate explica parțial de ce măduva osoasă produce celule sanguine anormale în unele tipuri de MDS. Pacienții mai tineri și cu risc scăzut răspund deosebit de bine la tratamentul menit să slăbească sistemul imunitar.

Revlimid, un derivat oral o dată pe zi al Thalomid® (talidomidă), acționează prin îmbunătățirea efectului eritropoietinei, regulatorul organismului de celule roșii din sânge, spune Dr. Listă. Revlimid este cel mai eficient împotriva subtipului pentru care a fost aprobat la sfârșitul anului trecut - 5q ștergere MDS, un tip ușor de MDS în care cromozomului 5 îi lipsește o porțiune de ADN. Reduce nevoia de transfuzii la aproximativ două treimi dintre pacienți și elimină anomalia cromozomială a deleției 5q la până la 75% dintre pacienți, inclusiv Chet Hodge. „Am fost uimit când am primit un eșantion de măduvă osoasă la trei luni după începerea medicamentului, care nu dădea niciun semn al ștergerii 5q”, spune Hodge.

La pacienții cu SMD fără ștergerea 5q, rezultatele Revlimid nu sunt la fel de robuste, dar studiile arată că aproximativ 27% dintre pacienți devin fără transfuzii și 44% au o oarecare îmbunătățire a numărului de celule sanguine. Principalele efecte secundare ale medicamentului sunt erupții cutanate, oboseală și neutropenie (număr scăzut de neutrofile), un efect secundar gestionat bine prin tratamentul factorului de creștere.

Abordările imunosupresive în curs de investigare pentru SMD (în principal SMD cu risc scăzut) includ globulina antitimocitară, steroizi și terapiile cu factor de necroză antitumorală, Remicade® (infliximab) și Enbrel® (etanercept).

Acum, cu mai mulți agenți dovediți la dispoziția lor, cercetătorii consideră că combinarea medicamentelor poate spori supraviețuirea și, eventual, poate suprima progresia bolii. Vidaza și Dacogen sunt deja în teste clinice cu diferite alte medicamente. „Suntem acolo unde cercetătorii bolii Hodgkin erau la începutul anilor 1970 - aveau o mulțime de agenți care lucrau. Au fost nevoiți să asocieze tratamente pentru a îmbunătăți acest lucru ", spune Dr. Listă.

Posibil să se alăture următorului val de terapii MDS este Telintra) (TLK199), un medicament oral care promovează creșterea celulelor sanguine și inhibitori ai farnesil transferazei Zarnestra® (tipifarnib) și Sarasar ™ (lonafarnib), care interferează cu enzimele implicate în activarea promovării cancerului gene.

„Când primiți primul medicament aprobat pentru o boală, acesta atrage brusc interesul”, spune Dr. Listă. Și de la acest prim medicament au apărut începuturile unui meniu de terapii MDS. Experții sunt de acord că este puțin probabil ca Vidaza, Dacogen și Revlimid să fie răspunsul final în tratamentul SMD, dar cercetarea continuă, iar pentru Dr. Listează, „acesta este doar începutul”.

Poate că [cauza apariției SMD primare] se poate datora faptului că trăim într-un mediu în care măduva osoasă este continuă provocată.