Lauren Owen

1 Center for Human Psychopharmacology, Swinburne University, Melbourne, Victoria 3122, Australia; E-mail: ua.ude.niws.esiwpuorg@newol

care

Sandra I. Sunram-Lea

2 Departamentul de Psihologie, Universitatea Fylde College din Lancaster, Lancaster LA1 4YW, Anglia, Marea Britanie

Abstract

1. Metabolismul energetic și deficiențele

2. Agenți metabolici

2.1. Glucoza și oxigenul

Toate celulele vii stochează energie utilă în compusul ATP. Glucoza este unul dintre cele mai abundente zaharuri din dieta noastră, reprezentând 80% din produsele finale ale digestiei glucidelor. În timp ce reprezintă doar 2% din greutatea corporală totală, creierul reprezintă 20-30% din metabolismul bazal total [11], aproximativ 120 g de glucoză fiind oxidate de creier zilnic [12]. Glucoza este fie descompusă pentru a alimenta formarea de ATP (glicoliză), fie stocată ca polimeri lungi ai moleculelor de glucoză, de exemplu, glicogen (glicogeneză). În timpul respirației celulare aerobe (în prezența oxigenului), procesul de glicoliză produce piruvat. Piruvatul este apoi transformat într-o grupare acetil în timpul reacției de tranziție. Gruparea acetil este utilizată în ciclul Krebs (ciclul Krebs sau ciclul acidului tricarboxilic) și faza se încheie cu ATP care este eliberat în lanțul de transport de electroni din mitocondrii. Respirația/fermentarea anaerobă (în absența oxigenului) în celulele musculare umane este conversia enzimatică a piruvatului în lactat cu lactat dehidrogenază (LDH) care produce ATP în calea Embden Meyerhoff [13].

Dincolo de copilărie și în condiții normale, cerințele de energie ale creierului sunt îndeplinite aproape exclusiv prin descompunerea glucozei. În perioadele de hipoglicemie, alte țesuturi vor înceta să mai utilizeze glucoza împreună pentru a crește disponibilitatea glucozei în creier [14]. În comparație cu alte organe din corp, creierul este deosebit de vulnerabil la schimbări mici și tranzitorii în aprovizionarea cu energie. Livrarea întreruptă duce în câteva secunde la inconștiență și în câteva minute poate provoca leziuni ireparabile ale creierului. Astfel, concentrația de glucoză din plasma sanguină este strict reglată pentru a rămâne în intervalul normal de 60 până la 90 mg/100 ml pentru oameni. Când glicemia scade sub 40 mg/100 ml (afecțiune hipoglicemiantă) la om, aceasta poate provoca disconfort, confuzie, comă, convulsii sau chiar moarte [15].

Potrivit lui Love și Webb [20], creierul folosește aproximativ douăzeci la sută din sângele corpului și are nevoie de douăzeci și cinci la sută din aportul de oxigen al corpului pentru a funcționa optim. Măsurătorile asociate ale nivelului de oxigen și glucoză din sângele prelevat la intrarea și ieșirea din creier la oameni arată că aproape tot oxigenul utilizat de creier poate fi explicat de metabolismul oxidativ al glucozei [21]. În timp ce capacitatea de stocare a glucozei în creier este foarte limitată, nu există capacitate de stocare a oxigenului în creier, astfel hipoxia cerebrală (aport redus de oxigen către creier) sau anoxia (lipsa completă de oxigen către creier) duce la efecte aproape instantanee asupra funcției creierului. Deoarece creierul este în mod clar susceptibil la mici modificări ale aprovizionării cu energie, funcția creierului depinde în mare măsură de disponibilitatea și metabolismul resurselor de glucoză și oxigen.

2.1.1. Glucoza și funcția cognitivă

Rolul glucozei în modularea proceselor cognitive este bine stabilit. Efectele benefice ale administrării glucozei au fost observate la diferite populații folosind diferite paradigme experimentale. De exemplu, cercetările anterioare au demonstrat că administrarea glucozei poate îmbunătăți învățarea și memoria la animale și oameni sănătoși tineri și în vârstă (a se vedea de exemplu [22,23,24,25,26,27,28]) și poate îmbunătăți mai multe funcții cognitive în subiecți cu patologii cognitive severe, inclusiv indivizi cu boala Alzheimer [29,30] și sindromul Down [31]. Facilitarea performanței cognitive indusă de creșterea nivelului de glucoză plasmatică a fost raportată și la pacienții cu schizofrenie [32,33]. Mai mult, deficiențele anumitor abilități cognitive au fost recunoscute ca o posibilă complicație a diabetului zaharat non-insulinic și dependent de insulină de lungă durată și există dovezi că un control glicemic îmbunătățit poate ameliora performanța pe arii selective de cunoaștere în aceste populații [34,35] . Deși, beneficiile performanței cognitive au fost găsite într-o serie de sarcini cognitive, dovezi convergente între populații și metodologii sugerează că glucoza are cele mai pronunțate efecte asupra performanței memoriei [19].

2.1.2. Oxigen și funcție cognitivă

Analog cu constatările că deficitul de reglare și utilizare a glucozei, din cauza vârstei, poate contribui la afectarea memoriei la vârstnici; declinul cognitiv legat de vârstă a fost, de asemenea, atribuit livrării afectate de oxigen prin vasculatura cerebrală [52,53]. Odată cu vârsta, aportul de sânge cortical se reduce până la 30% [54,55] și se poate observa o reducere suplimentară a fluxului sanguin regional și total la pacienții cu tulburări de memorie [56,57]. Cercetările timpurii realizate de Edwards și Hart care au examinat efectele suplimentării cu oxigen hiperbaric au demonstrat o funcție cognitivă îmbunătățită (memorie pe termen scurt și organizare vizuală) la pacienții vârstnici în ambulator comparativ cu performanța inițială. Cu toate acestea, acest studiu nu a reușit să se compare cu un grup de control [58]. Acest studiu a arătat îmbunătățiri semnificative ale coeficienților medii de inteligență Wechsler la participanții vârstnici, cărora li s-au administrat 15 sesiuni zilnice de 2 ore de oxigenare hiperbară. Cu toate acestea, alte studii nu au arătat nicio inversare a deficiențelor cognitive legate de vârstă în urma tratamentului cu oxigen normobaric sau hipobaric [59].

Răspunsul la doză pentru administrarea de oxigen la performanță pare să urmeze funcția inversată în formă de U, care a fost observată și pentru a descrie relația dintre nivelul excitării și performanța în anumite sarcini [67], cele mai eficiente doze fiind de unul și trei minute pentru amintirea cuvântului întârziat și 30 s pentru testele de atenție, în timp ce respirația continuă de oxigen pentru mai mult de 10 minute duce la scăderea performanței [61]. Fereastra pentru îmbunătățirea cognitivă prin administrarea de oxigen pare a fi, prin urmare, destul de scurtă, cercetările demonstrând că administrarea de oxigen crește nivelul de oxigen din sânge doar 4-5 min [61]. Pe scurt, aceste constatări indică faptul că mici creșteri ale disponibilității oxigenului substratului metabolic pot îmbunătăți funcția cognitivă.

2.2. Piruvat

Moartea celulară neuronală rezultată din hipoglicemie și hipoxie este rezultatul unei serii de evenimente declanșate de disponibilitatea redusă a energiei, iar normalizarea nivelului de glucoză și oxigen din sânge nu blochează sau inversează acest proces de moarte celulară odată ce a început. În perioadele cu disponibilitate redusă de glucoză și oxigen, creierul folosește alte surse de energie mai puțin eficiente, care pot fi produse aerob. Piruvatul este produsul final al glicolizei, care este transformat în acetil CoA care intră în ciclul Krebs atunci când există suficient oxigen disponibil. Când oxigenul este insuficient, piruvatul se descompune anaerob, creând lactat la oameni și animale. Lactatul a fost considerat recent ca un agent neuroprotector central [68]. Bariera hematoencefalică transportă în mod normal piruvatul la o rată mult mai lentă decât glucoza, dar lucrările anterioare sugerează că intrarea semnificativă a piruvatului în creier poate fi realizată prin creșterea concentrațiilor piruvatului plasmatic [69].

2.2.1. Piruvat și Neuroprotecție

În timpul insultei patologice sau al îmbătrânirii generale, principalul eveniment din amonte cel mai responsabil pentru moartea celulelor neuronale este excitotoxicitatea din activitatea receptorilor de glutamat [70]. Cercetări recente au arătat că celulele care altfel ar muri după cascada activității excitototice ar putea fi salvate prin furnizarea de piruvat [71]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării piruvatului la șobolani cu leziuni cerebrale induse de hipoglicemie. Insulina a fost utilizată pentru a induce hipoglicemia și apoi a fost întreruptă prin (i) administrarea de glucoză și (ii) administrarea combinată de glucoză și piruvat. Rezultatele studiului au arătat că în cele patru regiuni cerebrale studiate (CA1, subiculum, gyrus dentat al hipocampului și cortexul piriform) administrarea combinată de glucoză și piruvat a condus la o reducere a decesului neuronal cu 70-90%. O creștere a supraviețuirii neuronale a fost, de asemenea, observată atunci când livrarea piruvatului a fost întârziată cu până la 3 ore. Supraviețuirea îmbunătățită a neuronilor a fost însoțită de o îmbunătățire susținută a funcției cognitive, evaluată de labirintul de apă Morris [72].

Din moment ce piruvatul pare a fi cel mai benefic în perioadele cu aport scăzut de glucoză, cercetările recente au evaluat utilitatea potențială pentru piruvatul de etil ca terapie cu accident vascular cerebral utilizând un model de ischemie cerebrală de șobolan de ocluzie a arterei cerebrale medii. Ischemia cerebrală duce la leziuni cerebrale printr-o serie complexă de evenimente fiziopatologice care duc la moartea neuronală și la disfuncția neurologică ulterioară. În plus, datele sugerează că această leziune neuronală acută este urmată de o a doua rundă de leziuni neuronale, numită moarte neuronală întârziată, în zonele învecinate ale nucleului ischemic [73]. Yu și colab. [74] au constatat că piruvatul de etil oferă o protecție puternică împotriva leziunilor ischemice cerebrale întârziate, cu o reducere semnificativă a volumului infarctului, însoțită de suprimarea manifestărilor clinice asociate cu ischemia cerebrală, incluzând insuficiența motorie și deficitele neurologice.

2.2.2. Piruvat și funcția cognitivă

Există remarcabil de puține cercetări care evaluează efectele piruvatului asupra funcției cognitive. Cu toate acestea, dovezile din cercetările preclinice au arătat că piruvatul infuzat în septul medial este capabil să inverseze acțiunea de morfină care afectează memoria [75], iar infuzia de hipocamp a demonstrat inversarea efectelor de deteriorare a memoriei ale muscimolului septal (un agonist al receptorului GABAA ) [76]. Condițiile hipoglicemice ușoare din feliile de hipocampal de șobolan interferează cu inducerea potențării pe termen lung (LTP) [77] și s-a demonstrat că atunci când glucoza nu este disponibilă, piruvatul este capabil să promoveze LTP în regiunea CA1 a feliilor de hipocampal de șobolan [78].

Nu există, până în prezent, studii care să evalueze efectele administrării piruvatului asupra funcției cognitive la om, cu toate acestea pvruvatul poate fi un bun candidat pentru cercetări ulterioare la cei cu epuizare energetică și boli neurodegenerative. Metabolismul energetic afectat este o caracteristică predominantă timpurie a bolii Alzheimer și se crede că metabolizarea afectată a glucozei oxidative cerebrale este responsabilă, cel puțin parțial, de afectarea cognitivă în AD. Deficiența utilizării glucozei în SNC a fost propusă ca o posibilă cauză a demenței în boala Alzheimer [79]. Cercetările au demonstrat că atât la animale cât și la oameni creșterea pvruvatului cefalorahidian este un biomarker pentru AD [80,81] și o reducere semnificativă a piruvat dehidrogenazei (enzima responsabilă de transformarea piruvatului în acetil-CoA prin decarboxilarea piruvatului pentru utilizare în citric ciclu acid) în creierul AD post mortem. Deoarece administrarea piruvatului pare a fi destul de sigură, în afară de reacțiile adverse ușoare, cum ar fi tulburările ocazionale de stomac și diareea, terapia cu piruvat ar putea reprezenta un candidat excelent pentru terapie în stările de boală cu comorbiditatea disfuncției energetice.

2.3. Creatina

Când Cr este stocat, acesta este transformat în forma cu energie ridicată a fosfocreatinei (PCr) care acționează ca o rezervă de energie ridicată într-o reacție cuplată în care energia derivată din donarea de fosfat este utilizată pentru a regenera compusul ATP. În creier, ATP este strâns cuplat cu nivelurile de Cr și PCr din celulă. În perioadele de activitate a creierului, fosfocreatina creierului scade rapid, pentru a menține nivelurile constante de ATP [88,89]. Mai mult, cercetările in vivo care examinează Cr total în creier, utilizând spectroscopia cantitativă de rezonanță magnetică a protonilor, au demonstrat că suplimentarea (2 g pe zi pe o lună) duce la creșteri ale concentrației medii globale de Cr în creier (8,7%) cu creșterea dependentă de regiune [90.91].

2.3.1. Creatina și Neuroprotecția

Cr poate fi un bun candidat ca agent neuroprotector împotriva proceselor neurodegenerative acute și întârziate. S-a demonstrat că rozătoarele Cr atenuează simptomele neurodegenerative. De exemplu, șobolanii cărora li s-a administrat acid 3-nitropropionic (3NP) prezintă anomalii neuropatologice și comportamentale similare cu cele observate în boala Huntington (HD). Șobolanii hrăniți cu diete conținând 1% Cr pe o perioadă de 8 săptămâni au arătat atenuarea leziunilor striatale induse de 3NP, atrofia striatală, mărirea ventriculară, deficitele cognitive și anomaliile motorii într-o sarcină cu fascicul de echilibru comparativ cu șobolanii non-suplimentați cu Cr Aceste descoperiri indică faptul că Cr oferă o protecție semnificativă împotriva insultelor neuropatologice asociate în mod specific cu anomalii comportamentale și neuropatologice induse de 3NP [97]. O analiză aprofundată a rolului neuroprotector al Cr este dincolo de scopul acestei revizuiri, cu toate acestea, o evaluare detaliată și cuprinzătoare a utilizării creatinei în boala Huntington, boala Parkinson, scleroza laterală amiotrofică, boala Alzheimer, precum și leziunea măduvei spinării, accident vascular cerebral și epilepsia poate fi găsită în „Creatina și creatin kinaza în sănătate și boli - un viitor luminos în față?” [98].

2.3.2. Creatina și funcția cognitivă

Interesant este faptul că până în prezent studiile de administrare cronică par să arate mai puține dovezi pentru îmbunătățirea performanței cognitive. De exemplu, după administrarea a 0,03 g/kg pe zi timp de 6 săptămâni, nu s-a observat niciun efect la adulții tineri sănătoși asupra unei game de sarcini cognitive și psihomotorii (inclusiv măsuri de timp de reacție, raționament, procesare a informației și memorie) [103]. Cu toate acestea, populațiile care produc doar Cr endogen par să beneficieze de o administrare suplimentară de Cr Administrarea zilnică a 5 g Cr (Cr monohidrat) timp de 6 săptămâni a dus la efecte pozitive semnificative atât asupra memoriei de lucru (interval de cifre înapoi), cât și asupra eficienței intelectuale (Raven's Advanced Progressive Matrice) într-un eșantion de 45 de tineri adulți vegetarieni [104].

2.4. L-Carnitină/Acetil-L-Carnitină

În celulele neuronale, naveta L-carnitină mediază translocarea fragmentului acetil din mitocondriile în citosol și contribuie la sinteza acetilcolinei și a acetilcarnitinei [112, 113]. Efectele neurobiologice ale acetil carnitinei includ modularea energiei creierului și a metabolismului fosfolipidelor, macromoleculele celulare (astfel de factori neurotrofici și neurohormoni), morfologia sinaptică și transmiterea sinaptică a mai multor neurotransmițători [114].

2.4.1. L-Carnitină/Acetil-L-Carnitină și Neuroprotecție

O serie de studii au examinat efectele neuroprotectoare ale tratamentului cu L-carnitină și acetil L-carnitină in vitro. De exemplu, sa demonstrat că acetil L-carnitina reduce mortalitatea celulară în culturile celulare primare din formarea hipocampului șobolan și cortexul cerebral al embrionilor de șobolani în vârstă de 17 zile, atunci când mortalitatea celulară este indusă de privarea de ser de vițel fetal 24 h. Mai mult, acetil L-carnitina este, de asemenea, protejată împotriva expunerii la glutamat și kainic. Mai mult, neurotoxitatea indusă de N-metil-D-aspartat a fost atenuată de co-expunerea acută cu acetil L-carnitină. Mortalitatea celulară a fost, de asemenea, investigată în culturile hipocampice tratate cronic cu un fragment β-amiloid în care acetil L-carnitina a demonstrat, de asemenea, activitate neuroprotectoare [115]. Mai mult, Ishii și colegii săi au demonstrat că atât administrarea acetil L-carnitinei, cât și administrarea L-carnitinei la neuronii de cultură primari din cortexul cerebral, striatul și talamusul embrionilor de șobolani în vârstă de 18 zile, lipsiți de ser, au promovat supraviețuirea neuronală (din apoptoză) și mitocondriale activitate într-un mod dependent de concentrație [116].

Cercetările preclinice in vivo au demonstrat, de asemenea, acțiunea neuroprotectoare a L-carnitinei în modelul de șobolan al disfuncției mitocondriale induse de acidul 3-nitropropionic (3-NPA). Se știe că 3-NPA produce scăderi ale nivelurilor neuronale de ATP prin inhibarea succinat dehidrogenazei la complexul II al lanțului de transport al electronilor mitocondriale. Succinat dehidrogenaza este implicată în reacțiile ciclului Krebs și fosforilarea oxidativă, iar inhibarea acesteia duce atât la necroză, cât și la apoptoză. S-a observat că tratamentul prealabil cu L-carnitină a împiedicat în totalitate scăderea temperaturii creierului indusă de 3-NPA. Autorii sugerează că efectele protectoare ale L-carnitinei împotriva neurotoxicității induse de 3-NPA sunt realizate prin îmbunătățirea compensatorie a mai multor căi ale metabolismului energiei mitocondriale [117]. De asemenea, sa demonstrat că L-carnitina previne leziunile neuronale induse de hipoglicemie în hipocamp, prin păstrarea funcțiilor mitocondriale [118]. Acetil L-carnitina pare, de asemenea, să fie eficientă în promovarea recuperării neurologice după ischemie cerebrală focală experimentală la șobolani [119] și ischemie cerebrală globală completă la câini [120].

2.4.2. L-Carnitină/Acetil-L-Carnitină și cunoaștere

Nu există, până în prezent, studii care să examineze efectul L-carnitinei sau acetil-L-carnitinei asupra funcției cognitive la populațiile umane tinere. Deoarece acțiunea disponibilității L-carnitinei nu este o etapă limitativă în β-oxidare, efectele benefice sunt cel mai probabil observate la populațiile cu resurse de energie epuizate sau în condiții de oboseală fizică. Prin urmare, utilitatea L-Carnitinei/acetil-L-carnitinei poate fi mai pronunțată în ceea ce privește vârsta și bolile degenerative, cu toate acestea populațiile tinere sănătoase ar putea beneficia în situații solicitante fizic și stresante.

3. Mecanisme de bază

Factorii determinanți ai expresiilor genetice includ metilarea ADN-ului și aportul de donatori de meitil (cum ar fi colina, metionina, zincul, betaina și folatul) ar putea modifica expresia genelor, dar și macronutrienții și agenți mai generali care modifică complexele dependente de ATP [128]. Deoarece s-a demonstrat că dietele și/sau compușii nutriționali care afectează metabolismul energetic pot avea efecte epigenetice globale [129], prevenirea și terapia deficiențelor cognitive și a proceselor neurodegenerative prin diete care vizează optimizarea biodisponibilității agenților metabolici prezintă o perspectivă interesantă . Agenții metabolici ar putea juca un rol în reglarea efectelor epigenetice nutriționale, care, la rândul lor, ar putea explica beneficiile lor asupra cunoașterii.

4. Rezumat și implicații