Termeni asociați:

  • Bupropion
  • Fentermina
  • Lorcaserin
  • Fentermină/Topiramat
  • Naltrexonă
  • Topiramat
  • Obezitatea

Descărcați în format PDF

generală

Despre această pagină

Noi direcții în tratamentul farmacologic al dependenței alimentare, supraalimentării și obezității

Amelia A. Davis,. Mark S. Gold, în Dependențe comportamentale, 2014

Contrave

Contrave este o combinație de bupropion și naltrexonă într-o formulare cu eliberare susținută și se află în prezent în procesul de retransmisie după ce FDA a refuzat să aprobe medicamentul în 2011, invocând preocupări de siguranță la momentul respectiv. Naltrexona este un antagonist opioid și este aprobat pentru tratamentul dependenței de alcool și opioide; funcționează prin blocarea receptorilor opioizi din creier. De asemenea, a demonstrat eficacitate în tratamentul tulburărilor de joc în plus față de dependența de alcool și opioide (Grant, Kim și Hartman, 2008; Grant, Odlaug, Potenza, Hollander și Kim, 2010). Bupropionul este aprobat în prezent pentru a trata depresia, precum și renunțarea la fumat și se crede că crește activitatea dopaminei în receptori specifici ai creierului. Contrave a obținut o pierdere în greutate de 6,1% atât la 28 de săptămâni, cât și la 56 de săptămâni de tratament, comparativ cu 1,3% din placebo (Aronne și colab., 2008; Orexigen Therapeutics, 2009b). Naltrexona poate face anumite alimente mai puțin plăcute, în timp ce bupropionul poate reduce pofta de mâncare.

Noi terapii în obezitate

Naltrexonă SR 8 mg + Bupropion SR 90 mg (NB)

NB (Mysimba, Contrave) este o combinație cu doză fixă ​​cu eliberare lentă de agenți stabiliți cu fiecare tabletă NB care conține naltrexonă 8 mg și bupropion 90 mg ca formulări cu eliberare lentă. În scopuri de reglementare, studiile farmacodinamice nu au fost întreprinse folosind tableta combinată cu doză fixă, deoarece se presupune că farmacodinamica ar fi aceeași ca și pentru agent ca formulările individuale. Mecanismul exact de acțiune al NB este încă elucidat. S-a sugerat că acești agenți acționează sinergic asupra sistemului nervos central, cu naltrexonă care blochează autoinhibiția proopiomelanocortinei mediată de opioide în timp ce bupropionul stimulează neuronii proopiomelanocortină din hipotalamus. Teoretic, aceste acțiuni asupra hipotalamusului și a circuitului dopaminei mezolimbice vor promova sațietatea, vor suprima în plus apetitul și vor crește metabolismul. 21

COR a fost titlul studiului dat celor patru studii randomizate dublu-orb controlate cu placebo, NB, prezentate pentru aprobare de reglementare și sunt rezumate în Tabelul 26.2 .

Toți pacienții au fost supraponderali (IMC ≥27 cu ≥1 comorbiditate) sau obezi (IMC ≥30). În studiile COR, toți pacienții au consumat o dietă cu calorii reduse și au întreprins măsuri de viață pentru a ajuta la pierderea în greutate. NB a fost uptitratat, un comprimat dimineața pentru prima săptămână adăugându-se 1 comprimat seara pentru a doua săptămână și așa mai departe până când s-a atins doza de tratament de 32 mg naltrexonă - bupropion 360 mg pe o perioadă de 4 săptămâni. 22-25 Principalele evenimente adverse raportate cu NB au fost de natură gastrointestinală, în special greață care este de aproximativ cinci ori mai mare (32,5% față de 6,7%) la pacienții care iau NB.

Precauțiile și contraindicațiile la tratamentul cu NB includ, de asemenea, cele pentru fiecare agent în mod individual. Au fost raportate creșteri ale tensiunii arteriale și ale ritmului cardiac cu NB și ar trebui monitorizate, în special la inițierea medicamentului și în primele 3 luni de tratament. 27,28 Studiile cu rezultate cardiovasculare NB de fază IV la persoanele obeze cu risc cardiovascular nu au fost finalizate: studiul LIGHT (trial clinic.gov NCT01601704) a fost încheiat în martie 2015 din cauza încălcării protocolului de divulgare a rezultatelor intermediare și a CONVENEI ulterioare studiului (trial clinic.gov NCT02638129), care a început recrutarea în decembrie 2015, sa oprit până la mijlocul anului 2016, posibil din cauza constrângerilor financiare. Cu toate acestea, NB are o cutie neagră în informațiile de prescriere din Statele Unite, care avertizează asupra gândurilor și comportamentelor suicidare și a riscului de reacții neuropsihiatrice. 26

Fosa craniană mijlocie - Neurectomie vestibulară

Ugo Fisch, Joseph M. Chen, în Chirurgie otologică (ediția a treia), 2010

INSTRUMENTE SPECIALE

Masă de operație Fisch (Contraves/Zeiss): Masă motorizată cu centrul de rotație la osul temporal, permițând controlul ușor de la distanță pentru schimbări de poziție optime care pot fi operate de către asistenta medicală sau de anestezist (vezi Fig. 35-1)

Retractor articulat de fosa mijlocie (Fischer-13-18-200): retractor autoportant care permite ajustarea unghiului de retragere, înclinare și deplasare laterală a lamei retractorului (Fig. 35-2)

Retractor muscular temporal (Fischer-13-18-200): Retractor puternic, autoportant, cu o deschidere largă, esențial pentru expunerea rădăcinii zigomatice (Fig. 35-3)

Microraspator unghiular (Fischer-13-18-308 [stânga], 13-18-306 [dreapta]): special conceput pentru a facilita ridicarea durală; umărul său retrage dura, iar vârful este folosit pentru a separa atașamentele durale de os (Fig. 35-4)

O abordare integrativă a obezității

James P. Nicolai MD,. Andrew J. Wolf MEd, în Medicină integrativă (ediția a patra), 2018

Combinații farmaceutice pentru pierderea în greutate

Combinațiile de fentermină cu topiramat (Qsymia) și bupropion cu naltrexonă (Contrave) au fost recent aprobate pentru tratamentul de slăbire, cu studii care au validat eficacitatea acestora în reducerea modestă a nivelurilor de HbA1C (Tabelul 37.6). Bupropionul (Wellbutrin) este un inhibitor al recaptării norepinefrinei și dopaminei care este aprobat pentru tratamentul depresiei și s-a demonstrat că are un efect de scădere în greutate dependent de doză într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. În acest studiu, 83% dintre pacienți au obținut o pierdere în greutate de peste 5% din greutatea corporală inițială atunci când au luat 400 mg/zi de bupropion cu eliberare susținută, comparativ cu 59% dintre subiecții care au luat 300 mg/zi și 46% au fost tratați cu placebo . 78 Topiramatul (Topamax) este un medicament antiepileptic care a demonstrat efecte pozitive de scădere în greutate în timpul studiilor clinice în doze mai mici decât cele obținute pentru controlul convulsiilor. 79

Capitolul agenți farmacologici pentru obezitate abdominală

Naltrexonă/Bupropion Eliberare susținută

Au fost efectuate patru studii clinice de fază 3 cu un total de 4536 de pacienți pentru a obține cu succes aprobarea FDA pentru NAL/BUP. COR-I, COR-II și COR-BMOD au înscris toți adulții supraponderali sau obezi cu una sau mai multe comorbidități, în timp ce COR-Diabetul a înrolat pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu un IMC ≥ 27 kg/m 2. 36-39 Fiecare studiu a efectuat o perioadă de creștere a dozei de 3 săptămâni, urmată de 1 an de tratament activ. COR-I și COR-II au inclus o dietă cu calorii reduse (

Un sondaj anual la nivel mondial al noilor date privind reacțiile adverse la medicamente

Naltrexonă cu eliberare susținută/Bupropion cu eliberare susținută

În 2014, USFDA a aprobat o formulare combinată a unei doze fixe de naltrexonă cu eliberare susținută (32 mg) și bupropion cu eliberare susținută (360 mg) două tablete (de două ori pe zi) (Contrave®; Orexigen, La Jolla, CA) pentru greutate pierderea la indivizi obezi (IMC> 30 kg/m 2) sau supraponderali (IMC> 27 kg/m 2) cu o comorbiditate înrudită (de exemplu, diabet zaharat de tip II, hipertensiune arterială sau dislipidemie). Naltrexonă cu eliberare susținută/bupropion cu eliberare susținută are avertizare de cutie neagră pentru ideea și comportamentele sinuciderii [56 S], totuși nu are un potențial de abuz și nu este o substanță controlată programată [56 S, 57 H].

Droguri care deranjează somnul și starea de veghe

Medicamente utilizate pentru tratamentul obezității

Medicamentele pentru slăbit cu activitate a SNC includ amine simpatice fentermină și dietilpropion; lorcaserin, un agonist selectiv 5-HT2C; și combinația de medicamente fentermină-topiramat (Qsymia) și naltrexonă-bupropionă (Contrave). Bupropionul, precum și anticonvulsivantele zonisamidă și topiramat, sunt utilizate off-label pentru obezitate. Insomnia este un efect secundar comun al fenterminei și dietilpropionului, deoarece aceste medicamente au activitate farmacologică similară cu amfetamina. De asemenea, a fost raportată insomnie cu lorcaserină, fentermină-topiramat și naltrexonă-bupropionă. Cu lorcaserin a fost raportată afectarea atenției și a memoriei. 287.288

Perla clinică

Medicamentele care blochează activitatea neurotransmițătorilor care promovează trezirea sunt probabil sedative. Medicamentele care inhibă recaptarea sau metabolismul neurotransmițătorilor care promovează trezirea pot perturba somnul. Cunoașterea farmacologiei și farmacocineticii receptorilor este utilă pentru a determina probabilitatea efectelor negative asupra somnului sau a funcției de veghe.

Tratament: noi medicamente

Naltrexonă/Bupropion

Istorii de caz în descoperirea recentă a drogurilor

8.19.1 Introducere

Obezitatea este un risc cronic, recidivant pentru sănătate, definit de excesul de grăsime corporală. Un volum mare de cercetări sugerează că patogeneza obezității implică interacțiunea complexă a factorilor genetici, de mediu și comportamentali. Excesul de grăsime corporală crește semnificativ riscul de deces și apariția unor comorbidități majore, cum ar fi diabetul de tip 2, hipertensiunea arterială, dislipidemia, bolile cardiovasculare, osteoartrita genunchiului, apneea de somn și unele tipuri de cancer. 1 Din păcate, obezitatea a atins nivelul global al epidemiilor, așa cum se observă în majoritatea țărilor dezvoltate și în curs de dezvoltare atât în ​​populația adultă, cât și în cea infantilă. Prin urmare, prevenirea și gestionarea obezității este o prioritate în sănătatea publică, iar strategiile de intervenție s-au concentrat în primul rând pe alimentația sănătoasă și activitatea fizică la copii și adulți. 2 În mod firesc, provocarea de a descoperi tratamente medicamentoase pentru obezitate a fost în centrul eforturilor majore de cercetare din întregul ecosistem al științelor vieții.

Mai multe medicamente noi și combinații de medicamente pentru tratarea obezității au fost recent aprobate de FDA. Există acum cinci tratamente aprobate, inclusiv orlistat (denumirea comercială Xenical), lorcaserin (denumirea comercială Belviq), liraglutidă (denumirea comercială Saxenda), fentermină/topiramat cu eliberare extinsă (denumirea comercială Qsymia) și naltrexonă/bupropion (denumirea comercială Contrave). 3, 4 Există diferențe semnificative în eficacitatea limitată a acestor tratamente aprobate, precum și în ceea ce privește ratele de răspuns și profilurile de efecte secundare diferite. Nici un singur medicament sau combinație de medicamente nu a apărut ca tratament de primă linie pentru obezitate și nu au fost efectuate studii comparative de medicamente între oricare dintre acești agenți. Rezultatele mai multor teste cardiovasculare în curs de desfășurare vor fi importante în evaluarea potențialului viitor al pieței acestor tratamente. Prin urmare, starea actuală a medicamentelor pentru obezitate și a candidaților la medicamente noi pentru tratarea obezității este la început.

Strategia noastră a fost să descoperim și să calificăm un instrument bun pentru molecule mici, care să permită testarea validității țintei obezității a MCHR1 într-o specie de rozătoare care exprimă numai MCHR1, urmată de o specie canină care exprimă ambele tipuri de receptori MCH, pentru a explora atât eficacitatea și efectele compensatorii potențiale care au loc atunci când MCHR1 este antagonizat. În cazul în care aceste eforturi se vor întâlni cu succes, ne-am angaja apoi în descoperirea unui medicament anti-obezitate pentru om.

Când au început eforturile noastre, nu s-au raportat compuși de instrumente antagoniste de înaltă calitate MCHR1 care ar putea fi utilizați în studiile noastre in vivo planificate. De-a lungul anilor, au fost dezvăluite o serie de astfel de compuși care au ajuns la studii clinice. Acestea includ compuși 1, 9 2, 10 3, 11 4, 12 și 6. 13 Acum, pentru prima dată, dezvăluim descoperirea, structura chimică și lucrările de dezvoltare timpurie ale NGD-4715 (7).

Modele animale pentru manipularea termogenezei

1. Introducere

Funcția metabolică este un proces foarte reglementat și, la fel ca pentru toate sistemele fiziologice, este guvernată de semnalele de avans și de feedback care mențin echilibrul homeostatic. Acest echilibru metabolic este controlat de sistemele neuronale din creier care reglează consumul de alimente și consumul de energie. Semnalele feed-forward sunt furnizate prin reglarea ascendentă a factorilor orexigenici și reglarea descendentă a factorilor anorexigenici, pentru a crește aportul de alimente și a reduce cheltuielile de energie. Ca răspuns la înfometare sau la consumul redus de alimente, crește activitatea neuronilor orexigenici, neuropeptida Y (NPY) și proteina asociată agouti (AgRP), iar activitatea neuronilor anorexigenici proopiomelanocortină (POMC) scade. Factorii de feedback derivați periferic influențează aceste sisteme centrale, exemple fiind grelina, peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP1) (din tractul gastrointestinal) și leptina (din țesutul adipos). Grelina stimulează consumul de alimente, în timp ce leptina și GLP-1 sunt inhibitori. Nivelurile de grelină sunt crescute în condiții de greutate corporală redusă, iar nivelurile de leptină sunt reduse, permițând corecția homeostatică prin stimularea foametei și reducerea cheltuielilor de energie.

În acest capitol, examinăm modele animale care au utilitate pentru studiul cheltuielilor de energie, în special termogeneza, și indicăm mijloace de manipulare a cheltuielilor de energie.