Termeni asociați:

  • Flutamidă
  • Testosteronul
  • Acetat de ciproteronă
  • Hormoni
  • Enzime
  • Metaboliți
  • Toxicitate
  • Mutaţie
  • Hormon luteinizant
  • Receptoare de androgeni

Descărcați în format PDF

subiectelor

Despre această pagină

Reproducerea masculină

Mecanisme de acțiune a anti-androgenilor asupra AGD masculin

Termenul anti-androgen și AGD sunt strâns legate. Termenul „anti-androgen” este folosit pentru a descrie o clasă de compuși care se opun acțiunii hormonilor androgenici steroizi. Utilizările farmacologice ale anti-androgenilor au început în anii 1960, când acești compuși au fost prescriși pentru prima dată pentru tratarea afecțiunilor dependente de androgen. Abia în anii 1990, termenul a fost folosit pentru a caracteriza un compus antropogen din mediu cu acțiune endocrină. În același deceniu, studiile efectuate la șobolani au arătat că AGD este sensibil la anti-androgeni, reflectând acțiunea androgenă în timpul vieții fetale (Gray și colab., 1999). Această cercetare a fost urmată de descoperirea că AGD reflectă expunerea la androgen fetal numai într-o anumită „fereastră de programare a masculinizării” (Welsh et al., 2008).

Principii

34.2.2.2 Fungicide dicarboximide (Vinclozolin și Procymidone)

În studiile situate în urma observării tumorilor celulare Leydig la șobolani expuși procymidona, un fungicid dicarboximid înrudit, s-a arătat, de asemenea, că se leagă de receptorul androgen de șobolan și șoarece într-un studiu declanșat de observarea hiper-gonadotropismului după 2 săptămâni de expunere alimentară (Hosokawa și colab., 1993). Nivelurile de hipofiză LH au crescut după 2 săptămâni de expunere la 700 ppm la șobolan și 5000 ppm la șoarece. Creșteri mai mici, nesemnificative ale testosteronului seric și ale LH au fost observate la ambele specii la concentrații mai mari de expunere. Analiza Scatchard a legării de receptorul androgen de prostată la șobolani și șoareci a arătat că procimidona avea mai puțin de 0,07% din afinitatea de legare a dihidrotestosteronului. Această afinitate a fost similară cu cea a flutamidei și este suficientă pentru a produce același spectru de fenotipuri ca și la descendenții masculi expuși la vinclozolin și pentru a inhiba activitatea transcripțională indusă de dihidrotestosteron în celulele CV-1 cotransfectate cu receptorul androgen uman și o genă reporter luciferază. (Gray și colab., 1999b; Ostby și colab., 1999). In vivo, procimidona pare să aibă aproximativ jumătate din potența vinclozolinului.

Neuroendocrinologie

Blocarea foarte limitată a androgenilor totali realizată numai cu un anti-androgen

Deoarece un anti-androgen utilizat singur poate, cum ar fi castrarea, să prezinte efecte ușor detectabile asupra PSA seric și, de asemenea, din punct de vedere clinic, datorită sensibilității deosebit de ridicate a cancerului de prostată la privarea de androgen, este important să ne amintim că, în cel mai bun caz, administrarea unui anti-androgenul singur poate bloca doar parțial androgenii, lăsând astfel o cantitate importantă de DHT liberă pentru a stimula creșterea cancerului de prostată și metastaza.

De fapt, datele obținute din studiile de fază III au arătat că monoterapia zilnică cu 150 mg bicalutamidă oferă un rezultat de supraviețuire similar, și uneori inferior, cu cel observat numai cu castrare la pacienții cu boală avansată local (fără metastaze) (Iversen și colab., 2001; Iversen și colab., 2000; Tyrrell și colab., 1998; Wirth și colab., 2004). Doza de 50 mg de bicalutamidă, pe de altă parte, sa dovedit a fi net inferioară castrării (Bales și Chodak, 1996). Din păcate, doza zilnică de 50 mg de bicalutamidă utilizată singură este doza aprobată în Statele Unite, Canada și în majoritatea celorlalte țări. În Japonia, doza aprobată este de 80 mg.

Deoarece, după cum sa menționat mai sus, 40-50% dintre androgeni sunt lăsați în prostată după castrare (Fig. 4 C), două concluzii sunt evidente. În primul rând, atunci când este utilizat în asociere cu castrarea medicală sau chirurgicală, bicalutamida trebuie utilizată la doza zilnică de 150 mg pentru a bloca eficient acțiunea a 40-50% din androgeni rămași în prostată după castrare. Pe de altă parte, monoterapia cu o doză zilnică de 150 mg frunze de bicalutamidă, cum ar fi castrarea, aproximativ 40-50% din androgeni liberi să continue să stimuleze AR, indicând astfel necesitatea de a bloca simultan secreția de androgeni testiculari de către un agonist GnRH sau orhiectomie. În consecință, deși utilizarea unui anti-androgen nesteroidian singur oferă unele avantaje în ceea ce privește efectele secundare, în special pierderea libidoului și disfuncția sexuală în comparație cu castrarea, un anti-androgen singur este doar o terapie parțială a cancerului de prostată cu riscul consecințelor negative asupra supraviețuirii.

Este relevant să menționăm că nu a fost observată o progresie a PSA de până la 7 ani la pacienții cu cancer de prostată localizat sau local avansat care au primit CAB cu un agonist GnRH și 250 mg flutamidă de 3 ori pe zi (Labrie, Cusan, Gomez, Belanger și Candas, 1999). Astfel de rezultate sunt destul de diferite de datele obținute în urma monoterapiei cu bicalutamidă la doza de 150 mg pe zi (Wirth și colab., 2004), unde progresia clinică a avut loc deja la 8,5% dintre pacienți la 5,3 ani de urmărire, în timp ce 14,0% au avut a progresat în grupul placebo (p Labrie și colab., 2002; Labrie și colab., 1999).

Deși nu este randomizat, acest ultim studiu efectuat la un număr mic de pacienți este foarte sugestiv pentru superioritatea marcată a CAB în boala localizată și local avansată în comparație cu monoterapia. De fapt, s-a observat o diferență și mai mare în grupul de pacienți aleși pentru așteptare atentă, unde 29,4% dintre pacienții cu boală localizată au progresat cu bicalutamidă, în timp ce 44,2% dintre cei cu boală local avansată au progresat cu bicalutamidă (Wirth și colab., 2004), demonstrând astfel în mod clar riscul ridicat de așteptare vigilentă și superioritatea CAB, unde, așa cum s-a menționat mai sus, nu a avut loc o progresie la un grup de 26 de bărbați până la 7 ani de urmărire (Labrie și colab., 2002; Labrie și colab., 1999 ).

Evaluarea siguranței, inclusiv problemele actuale și emergente în patologia toxicologică

Analiza Hershberger

Această analiză este specifică pentru androgeni și anti-androgeni (Figura 37.6). În acest caz, șobolanii masculi imaturi sau șobolani castrați sunt expuși la androgeni și evaluați pentru greutatea crescută a glandelor sexuale accesorii și a țesuturilor, inclusiv penisul glandului, prostata ventrală, veziculele seminale cu glande coagulante, glandele Cowper și levatorul ani-bulbocavernos mușchii. Anti-androgeni sunt evaluați în combinație cu un androgen puternic de activitate cunoscută, așa cum este descris mai sus pentru estrogeni. Această analiză este sensibilă la anti-androgeni slabi, făcându-l standard pentru activitatea androgenului/anti-androgenului.

Rolul farmacologiei în medicina comportamentală

Jon Bowen BVetMed MRCVS DipAS (CABC), Sarah Heath BVSc MRCVS Dip ECVBM-CA, în Probleme de comportament la animale mici, 2005

Preparate hormonale

În timp ce utilizarea progestogenilor și anti-androgenilor ar fi putut scădea în ultimii ani din motivele prezentate mai târziu în această secțiune, un produs cu activitate hormonală care se dovedește a fi benefic pentru domeniul medicinei comportamentale este cabergolina. Acest medicament este un agonist al receptorilor dopaminei-2, care are efecte antiprolactinice și este recomandat pentru tratamentul pseudosarcinii la cățele. Această afecțiune nu prezintă doar un set de simptome fizice, dar poate duce și la schimbări pur comportamentale, cum ar fi agresiunea față de membrii familiei sau alte animale de companie și, prin urmare, cabergolina a devenit un medicament important în practica comportamentală. Debutul comportamentului agresiv la cățelele după sterilizare poate fi, în unele cazuri, atribuibil nivelurilor crescute de prolactină în urma intervenției chirurgicale, iar tratamentul cu cabergolină poate fi dramatic eficient în aceste cazuri. Literatura sugerează, de asemenea, că cabergolina poate avea un anumit beneficiu în tratamentul comportamentului psihotic și a sindroamelor cu deficit de recompensă; prin urmare, aplicațiile sale în domeniul medicinei comportamentale pot fi mai largi decât se credea (Tabelul 6.9).

Progestogenii au fost printre primele medicamente care au inclus orice mențiune a tulburărilor de comportament în lista lor de indicații, dar efectele lor în aceste situații au fost nespecifice și, deși s-au scris multe despre efectele lor hormonale, efectele lor liniștitoare prin receptorii centrali de steroizi au fost în mare parte neglijate. Cu toate acestea, este probabil ca aceste efecte centrale de calmare să fi fost în primul rând responsabile pentru succesul lor aparent și natura nespecifică a acțiunii lor, combinată cu potențialul de efecte secundare extinse și frecvente, a dus la înlocuirea lor cu medicamente psihoactive mai specifice. . Tratamentul cu progestativi ca terapie de primă linie în medicina comportamentală nu mai este recomandat.

Anti-androgeni continuă să fie utilizați pentru a imita chimic castrarea atunci când proprietarii consideră intervenția chirurgicală ca opțiune de tratament. Medicamentul cel mai frecvent utilizat este acetat de delmadinonă și dozele sunt în conformitate cu recomandările fișei tehnice. Deși utilizarea acestuia poate fi benefică, este important ca proprietarii să aprecieze că delmadinona dă un efect calmant central pe lângă acțiunea sa hormonală directă și, prin urmare, nu imită în totalitate procesul chirurgical. Prin urmare, au fost raportate cazuri în care delmadinona a dus la o modificare semnificativă a semnelor comportamentale, dar intervenția chirurgicală nu a menținut aceste beneficii.

Disruptori endocrini

Shinichi Miyagawa,. Taisen Iguchi, în Manualul hormonilor, 2016

Abstract

S-a constatat că substanțele chimice de mediu cu (anti) estrogen, (anti) androgen și (anti) activități hormonale tiroidiene perturbă (sau pot perturba) dezvoltarea, creșterea, reproducerea și diferențierea de sex în viața sălbatică. Aceste substanțe chimice au fost denumite substanțe chimice care afectează endocrinitatea mediului (EDC). Din 1997, organizațiile internaționale (OMS, OECD, UNEP, IPCS) și diverse țări au stabilit strategii de combatere a ECD. OMS/IPCS/UNEP și UE au raportat rezumate științifice ale ECD. OECD stabilește metode de screening și testare pentru EDC. EDC acționează în principal prin intermediul receptorilor hormonali; prin urmare, sistemele de testare a genelor reporter, metodele de legare a receptorilor și relațiile structurale tridimensionale in-silico sunt utilizate în screening-ul produselor chimice.

Reproducerea masculină

Analgezice ușoare

Esofag, stomac și duoden

Devinder Singh Bansi, John Louis-Auguste, în Farmacologie clinică (ediția a unsprezecea), 2012

Efecte adverse și interacțiuni

H2RA-urile sunt în general bine tolerate. Efectele adverse și interacțiunile sunt puține în cazul utilizării pe termen scurt. Cimetidina este un anti-androgen slab și poate provoca ginecomastie și disfuncții sexuale la bărbați. Cimetidina inhibă citocromii P450 și există potențialul unui efect crescut de la orice medicament cu un indice terapeutic scăzut care este inactivat de aceste izoenzime, de ex. warfarină, fenitoină. Ranitidina și famotidina evită aceste efecte nedorite.

H2RA-urile sunt disponibile ca preparate fără prescripție medicală în Marea Britanie, deși cu o concentrație mai mică decât cele disponibile pe bază de rețetă. Un pericol potențial este acela că pacienții cu patologie gravă, cum ar fi carcinomul gastric, se auto-medicează, permițând progresul bolii lor. Farmaciștii sunt instruiți să sfătuiască pacienții să-și consulte medicul dacă prezintă simptome recurente sau alte manifestări îngrijorătoare, cum ar fi pierderea în greutate.

Epigenetica transgenerațională a substanțelor chimice care perturbă endocrinele

Flutamidă

Flutamida este un medicament anti-androgen nesteroidian utilizat în tratamentul cancerului de prostată. Deoarece atât flutamida, cât și vinclosolinul sunt anti-androgeni, acestea au fost comparate pentru transmiterea epigenetică transgenerațională potențială a riscurilor crescute pentru sănătate. Anway și colab. a constatat că, deși flutamida și vinclozolinul au produs apoptoză spermatogenă crescută și un număr redus de spermatozoizi epididimali la șobolanii Sprague-Dawley de sex masculin generație F1, doar expunerea la vinclozolin a produs rezultate similare în rândul șobolanilor masculi adulți din generația F2 și F3. 88 Aceste rezultate sugerează că nu toate EDC sunt la fel de capabile să transmită un fenotip transgenerațional, chiar și în același sistem de expunere la tulpină de specie.

Patologie toxicologică a sistemelor

5 Mecanisme de toxicitate