Termeni asociați:

  • Acid ursolic
  • Lupeol
  • Triterpenoid
  • Acid betulinic
  • Lupane
  • Aldehidă
  • Triterpen
  • Reducerea mesteacanului
  • [Alfa]

Descărcați în format PDF

sciencedirect

Despre această pagină

Dezvoltări recente privind sinteza și aplicațiile derivaților de betulină și acid betulinic ca agenți terapeutici

Introducere

Betulina și acidul betulinic sunt produse naturale triterpenice pentaciclice care sunt observate ca metaboliți secundari în mai mult de 200 de tipuri diferite de plante distribuite omniprezent în regnul plantelor [1,2]. Betulina, acidul betulinic și derivații acestora prezintă o multitudine de proprietăți farmacologice, variind de la activități antitumorale, antiinflamatorii, antiparazitare și anti-HIV [3-12]. Unul dintre analogii larg recunoscuți ai acidului betulinic este Bevirimat, care s-a dovedit a inhiba HIV într-un nou mecanism de acțiune cunoscut sub numele de inhibarea maturării virusului. Această moleculă a ajuns la studiile clinice de fază II pentru tratamentul HIV și a fost inițial dezvoltată de Panacos Pharmaceuticals.

Datorită succesului Bevirimat, au fost întreprinse numeroase inițiative de cercetare pentru a evalua eficacitatea analogilor betulinelor ca diferite clase de agenți terapeutici și au fost identificate mai multe ținte de plumb cu multiple mecanisme de acțiune pentru dezvoltare ulterioară. Pe baza unor studii antitumorale extinse, sa descoperit că acidul betulinic declanșează apoptoza prin reglarea directă a căilor mitocondriale și creșterea producției de caspază-3 [3-12]. Deși mecanismul de bază nu a fost bine înțeles, se știe că acidul betulinic produce un răspuns antiangiogenic. Acidul betulinic este, de asemenea, cunoscut pentru a afecta imunoreglarea in vivo, precum și pentru a opri ciclul celular în faza G2/M [3-12]. În plus, sa raportat că acidul betulinic reduce stresul oxidativ și demonstrează un efect protector in vivo asupra apoptozei timocitelor induse de dexametazona [13]. Betulina inhibă, de asemenea, calea TLR4/NF-κB, ceea ce duce ulterior la reducerea leziunilor renale [14], hepatice și pulmonare [15] la șobolanii septici. Acidul betulinic prezintă, de asemenea, efecte protectoare împotriva colitei la șoareci [16] .

Structurile betulinului 1, acid betulinic 2, acidul betulonic 3, alobetulin (un izomer al betulinei) 4, și Bevirimat 5 sunt prezentate în Fig. 2.1. Această figură descrie, de asemenea, schema de numerotare, precum și denumirea inelelor pentru înțelegere generală în restul acestui capitol. După cum este evident, betulina este un triterpen pentaciclic, iar cele cinci inele sunt etichetate A - E. Această moleculă are 10 centre chirale, un alcool primar la C28, un alcool secundar la C3 și o alchenă 1,1-disubstituită între C20 - C29.

FIG. 2.1. Derivați de betulină.

În timp ce betulina este disponibilă din abundență și poate fi foarte ușor izolată de scoarța de mesteacăn (într-un

Datorită diverselor proprietăți biologice și materiale ale analogilor betulinelor, s-a raportat o cantitate enormă de cercetări asupra acestor molecule, iar acest subiect a fost revizuit pe larg [3-12]. Una dintre provocările semnificative asociate cu dezvoltarea analogilor de betulină ca agenți terapeutici se învârte în jurul solubilității limitate a acestor derivați în medii apoase. În consecință, mai multe grupuri au abordat această problemă prin derivatizarea grupării alcoolice pe poziția alcoolică primară C3 și/sau C28 în betulină sau porțiunea acidă C28 din acidul betulinic ca esteri, amide, carbamați, uree, hidroxamați, sulfați, sulfobetaine, fosfați etc. [26-58]. Esterele/amidele betulinelor și ale acidului betulinic au fost foarte bine studiate și mai mulți derivați, cum ar fi esterii uracilului, esterii glicerilului, saponinele, amidele cuplate cu aminoacizi etc. au fost sintetizate pentru a-și îmbunătăți profilul de solubilitate [3-12]. Această revizuire se concentrează în principal pe manipulările chimice ale betulinei în pozițiile C3, C20 și C28, precum și inelele A și E, cu excepția derivatizărilor menționate mai sus și nu este în niciun caz exhaustivă.

Repere ale triterpenoizilor pentaciclici în setările pentru cancer

Jorge A.R. Salvador,. Yongkui Jing, în Studii în chimia produselor naturale, 2014

Betulin și acid betulinic

Betulin 1 este un PT care există în mai multe specii de plante, cum ar fi Betula sp., unde reprezintă până la 90% din totalul produselor izolate [23]. Betulin 1 este ușor izolat reprezentând o sursă importantă pentru producerea BA 2 și alți compuși activi [24]. Betulin 1 s-a dovedit a fi inactiv sau slab activ împotriva unor linii celulare canceroase precum melanom (MEL-2), carcinom epidermoid (KB) [25], leucemie (HL60, U937, K562), neuroblastom (GOTO, NB-1), prostată (PC-3), plămân (NCI-H460) și hepatom (SK-HEP-1) [26,27]. Activitatea anticancerigenă a betulinei 1 a fost observat în liniile celulare tumorale umane de neuroblastom (SK-N-AS), gliom (C6), rabdomiosarcom-medulloblastom (TE671), colon (HT-29), sân (T47D, MCF7), tiroidă (FTC238), plămân A549 ), mielom multiplu (RPMI8226), leucemie (Jurkat 1E.6), col uterin (HeLa) și hepatom (Hep G2) [26,28,29]. Diferențele observate se datorează probabil specificității de tip celular. În culturile primare de carcinoame ovariene, cervicale și glioblastom multiforme, betulină 1 a prezentat un efect citotoxic, chiar mai pronunțat decât în ​​liniile celulare stabile de cancer [28] .

Betulin 1 se știe că induce apoptoza în mai multe linii de celule canceroase [26,28-30]. Celule canceroase pulmonare tratate cu 20 μM de betulină 1 suferă apoptoză cu modificări în expresia unor proteine ​​[29]. În celulele imortalizate cu HaCaT, betulina 1 duce la inducerea apoptozei dependente de caspază [31]. Caspaza 9 este activată în celulele HeLa și Hep G2 tratate cu betulină 1, ceea ce duce la activarea caspazei 3 și scindarea PARP [26,30]. Eliminarea caspazei 9 de către ARNsi inhibă în mod eficient betulina 1-scindarea PARP indusă și activarea caspazei 3 [26,30] .

Cheratozele actinice sunt asociate cu expunerea la UV și pot fi transformate în carcinoame cu celule scuamoase [32]. Într-un studiu randomizat, monocentric de fază 2a, 45 de pacienți au fost repartizați la unul dintre cele trei grupuri tratate cu betulină 1-bazat pe oleogel, crioterapie sau terapie combinată pentru keratoze actinice. Tratamentul cu betulină 1-bazat pe oleogel pare a fi o abordare nouă eficientă pentru tratamentul topic al keratozelor actinice [33] .

În 1995, Institutul Național al Cancerului a descoperit BA 2 să aibă citotoxicitate selectivă împotriva liniilor celulare ale melanomului [34,35]. De atunci, numeroase studii au raportat că BA 2 a avut citotoxicitate în diferite tipuri de linii celulare, cum ar fi leucemie, cancere ale capului și gâtului, prostatei, ovarului, colului uterin, sânului, plămânului, colorectalului, ficatului, pancreasului, gastric, tiroidian, gingival, gurii, sistemului nervos și cerebromului, neuroblastomului, meduloblastom, glioblastom, liposarcom, rhadbomiosarcom precum și mielom multiplu [25,36-47]. BA 2 s-a constatat că induce moartea celulară în celulele canceroase primare izolate din diferite tumori [41,44-46] și linii celulare rezistente la medicamente, precum și îmbunătățirea radiațiilor ionizante și a factorului de necroză tumorală a ligandului receptorului de moarte (DR) - apoptoză asociată care duce la moartea celulelor induse de ligand [48-53] .

BA 2 este un puternic inductor al apoptozei. Inducerea apoptozei de către BA 2 sa constatat că este mediat printr-o cale apoptotică a mitocondriilor [54-58]. Modificările echilibrului dintre proteinele mitocondriale proapoptotice și antiapoptotice pot duce la supraviețuirea sau inducerea morții celulelor canceroase. BA 2 este capabil să moduleze nivelurile de expresie ale diferitelor proteine ​​din familia Bcl-2 (Fig. 2). Neuroblastom, glioblastom și celule melanom tratate cu BA 2 a prezentat o reglare ascendentă a proteinei proapoptotice Bax și reglarea descendentă a Bcl-2 [59,60]. Supraexprimarea Bcl-2 a conferit rezistență la BA 2-apoptoza indusă [44]. Modificările echilibrului proteinelor Bax/Bcl-2 duc probabil la apoptoză de către acest triterpenoid [41,50,61] .

Figura 2. Căile de acțiune ale BA 2 împotriva cancerului.

BA 2 sa raportat că are efecte antiangiogene. BA 2 a inhibat factorul de creștere, un factor crucial pentru angiogeneză, producția în celulele endoteliale prin leziuni mitocondriale (Fig. 2) [70]. Celule canceroase de prostată tratate cu BA 2 a prezentat un nivel scăzut al factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) datorită degradării dependente de proteazom a factorilor de transcripție specificitatea proteinei 1 (Sp1), Sp3 și Sp4 [40]. Inhibarea aminopeptidazei N, o enzimă implicată în reglarea angiogenezei și supraexprimată în mai multe celule canceroase, este, de asemenea, legată de efectele antiangiogene ale BA 2 [70,71]. S-a constatat că BA 2 a avut activitate antiangiogenă în celulele PC-3 hipoxice prin întreruperea legării factorului inductibil de hipoxie (HIF) -1α și STAT3 la promotorul VEGF [72] .

BA 2 are activitate antitumorală in vivo. Într-un model de șoareci nud de celule MEL-2 de melanom, injecție intraperitoneală de BA 2 a dus la scăderea creșterii tumorii și la mai puține metastaze pulmonare atunci când este tratat cu BA 2 și vincristina [34]. Activitatea anticancerigenă in vivo a BA 2 a fost, de asemenea, observată la modelele de șoareci cu xenogrefă de cancer ovarian și de prostată [37,40]. Aceste experimente in vivo au fost efectuate fără toxicitate sistemică raportată sau pierderea în greutate [73,74]. BA 2 a intrat în studiile clinice pentru tratamentul topic al nevilor displazici, dar statutul studiului este în prezent necunoscut [75] .

Produse naturale bioactive (partea E)

Russell B. Lingham, Sheo B. Singh, în Studii în chimia produselor naturale, 2000

Triterpenoide lupane

Lupanii sunt un alt exemplu de triterpenoide pentaciclice derivate din plante care sunt reprezentate de friedelin, lupeol și betulină. Câțiva membri reprezentativi ai familiei, de exemplu, ochraceolida A, ochraceolida B, dihidroocracolida A, betulina și lupeolul, au fost izolați din tulpini mixte și extracte din coajă de tulpină de Lophopetalum wallichii (Celastraceae), colectate în Thailanda [148]. Structurile au fost elucidate prin aplicarea 2D RMN și datele spectrale de masă și datele stereochimice au fost obținute prin modelare moleculară și sunt prezentate în Figura 41 .

FIG. (41). Structuri ale derivaților lupanului.

Ocraceolida B are o grupă 20,29-α-epoxidică și este cea mai activă din serie cu un IC50 de 1,6 μM. Ocraceolida A nu are grupa epoxidică și este doar moderat mai puțin activă împotriva FPTazei (IC50 = 2,3 μM). Compușii care conțin o grupare 20,29-β-epoxi (de exemplu, 20-epi-ochraceolidă B) sau lipsiți de grupările epoxidice și 3-ceto (de exemplu, dihidroocracolidă A) au fost inactivi (IC50 ≫100 μM) împotriva FPTazei [148 ]. Nu au fost raportate alte date privind selectivitatea sau mecanismul de inhibare.

Produse naturale bioactive (partea I)

Alessandra Braca,. Nunziatina De Tommasi, în Studii în chimia produselor naturale, 2003

Licania pyrifolia Grisebach

Fig (3). Derivați lupani 21-24 din L. pyrifolia

Tabelul 4. Interacțiuni observate în spectrul NOESY RMN al compusului 24

protonδH Semnal corelatProtonδH
50,7291,56
50,72231,04
50,726α1,52
91,566α1,52
91,5627α1,04
91,5627β3.18
91,56193.52
181,38191,40
27b3.52200,88

Fig (4). Flavonoide din L. pyrifolia și L. Licaniaeflora