Samer Mansour

1 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Medicină, Spitalul Centrul Universității Montreal (CHUM), 3840, Rue Saint Urbain, Montreal, Quebec, Canada H2W 1T8

2 Axe Cardio-Metabolice, Centrul de Cercetare CHUM (CRCHUM), Montreal, Quebec, Canada H2W 1T7

Denis-Claude Roy

3 Departamentul de hematologie, spitalul Maisonneuve-Rosemont (HMR), Montreal, Quebec, Canada H1T 2M4

Vincent Bouchard

4 Facultatea de Medicină, Universitatea din Montreal, Montreal, Quebec, Canada H3C 3J7

Louis Mathieu Stevens

2 Axe Cardio-Metabolice, Centrul de Cercetare CHUM (CRCHUM), Montreal, Quebec, Canada H2W 1T7

5 Divizia de Chirurgie Cardiacă, Departamentul de Chirurgie, Spitalul Centrul Universității din Montreal (CHUM), Montreal, Quebec, Canada H2W 1T8

Francois Gobeil

1 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Medicină, Spitalul Centrul Universității Montreal (CHUM), 3840, Rue Saint Urbain, Montreal, Quebec, Canada H2W 1T8

Alain Rivard

1 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Medicină, Spitalul Centrul Universității Montreal (CHUM), 3840, Rue Saint Urbain, Montreal, Quebec, Canada H2W 1T8

2 Axe Cardio-Metabolice, Centrul de Cercetare CHUM (CRCHUM), Montreal, Quebec, Canada H2W 1T7

Guy Leclerc

1 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Medicină, Spitalul Centrul Universității Montreal (CHUM), 3840, Rue Saint Urbain, Montreal, Quebec, Canada H2W 1T8

François Reeves

1 Divizia de Cardiologie, Departamentul de Medicină, Spitalul Centrul Universității Montreal (CHUM), 3840, Rue Saint Urbain, Montreal, Quebec, Canada H2W 1T8

2 Axe Cardio-Metabolice, Centrul de Cercetare CHUM (CRCHUM), Montreal, Quebec, Canada H2W 1T7

Nicolas Noiseux

2 Axe Cardio-Metabolice, Centrul de Cercetare CHUM (CRCHUM), Montreal, Quebec, Canada H2W 1T7

5 Divizia de Chirurgie Cardiacă, Departamentul de Chirurgie, Spitalul Centrul Universității din Montreal (CHUM), Montreal, Quebec, Canada H2W 1T8

Abstract

Terapia cu celule stem din măduva osoasă a apărut ca o abordare promițătoare pentru a îmbunătăți vindecarea miocardului infarctat. În ciuda entuziasmului inițial, studiile clinice recente folosind preparate de celule stem neomogene au prezentat rezultate variabile și mixte. Celulele stem CD133 + selectate sunt celule candidate cu potențial ridicat. Aici, raportăm analiza de siguranță pe un an asupra primilor 20 de pacienți înscriși în studiul COMPARE-AMI, primul studiu controlat randomizat dublu-orb care compară siguranța, eficacitatea și efectul funcțional al injecției intracoronare a celulelor CD133 + selectate cu placebo în urma infarctului miocardic acut cu disfuncție ventriculară stângă persistentă. La un an, nu există nicio complicație legată de protocol, cum ar fi moartea, infarctul miocardic, accident vascular cerebral sau aritmie ventriculară susținută. În plus, fracția de ejecție a ventriculului stâng s-a îmbunătățit semnificativ la patru luni comparativ cu valoarea inițială și a rămas semnificativ mai mare la un an. Aceste date indică faptul că, în cadrul studiului COMPARE-AMI, injecția intracoronară a celulelor stem CD133 + selectate este sigură și fezabilă la pacienții cu disfuncție a ventriculului stâng după infarct miocardic acut.

1. Introducere

În ciuda îmbunătățirilor ratei de supraviețuire după infarctul miocardic (MI) cu recentele progrese medicale și chirurgicale [1], funcția cardiacă redusă atribuită pierderii ireversibile a cardiomiocitelor viabile rămâne o problemă clinică majoră [2]. Injecția intracoronară (CI) de celule progenitoare a apărut ca o abordare terapeutică valoroasă pentru a îmbunătăți vindecarea inimii ischemice. În ciuda utilizării diferitelor protocoale experimentale cu celule mixte care prezintă rezultate mixte [3], patru metaanalize recente ale transplantului de celule stem ale măduvei osoase (BMSC) în cadrul IM acut au dovedit fezabilitatea și siguranța și au demonstrat un efect funcțional ușor, dar pozitiv. [4-7]. Cu toate acestea, există în prezent incertitudine cu privire la care dintre populația BMSC este cea mai puternică în stimularea angiogenezei și a reparării cardiace. Celulele hematopoietice CD133 + posedă o greutate ridicată, capacitate multipotentă și angiogenă și par a fi valoroase pentru repararea cardiacă în infarctul miocardic experimental [8-11].

Într-un studiu de fază I, Bartunek și colab. au testat injecția CI a celulelor CD133 + la pacienții care au urmat IM acut și au demonstrat o îmbunătățire semnificativă a funcției și perfuziei ventriculului stâng (VS) în comparație cu martorii [12]. Cu toate acestea, au observat în grupul tratat o creștere a evenimentelor coronariene cu o proliferare mai mare a stentului și o pierdere luminală mai mare în segmentele nestenturate ale arterei legate de infarct (IR) [13]. De remarcat, aceste date au fost obținute din analiza retrospectivă și nu au controale randomizate. Prin urmare, am proiectat studiul COMPARE-AMI, primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II, cu un singur centru, comparând injecția IC a celulelor CD133 + cu placebo pe repararea cardiacă la pacienții cu IM acută și cu disfuncție persistentă a VS 14, 15]. Aici, raportăm analiza de siguranță pe un an la primii pacienți randomizați.

2. Metode

2.1. Proiectarea și obiectivele studiului

Studiul COMPARE-AMI este un studiu clinic de fază II monocentric, randomizat, prospectiv, dublu-orb, dublu-orb, controlat cu placebo, care investighează fezabilitatea, siguranța și eficacitatea administrării IC a unui BMSC hematopoietic îmbogățit CD133 + autolog selectat. versus placebo la pacienții care au urmat IM acut cu miocard disfuncțional persistent, în ciuda reperfuziei cu succes a cateterului. Diagrama de încercare a procesului este detaliată în Figura 1. Punctul final principal al studiului este un compozit de puncte finale de siguranță și eficacitate care vizează determinarea modificării progresiei sarcinii aterosclerotice coronare proximale și distale față de segmentul stentat al arterei vinovate la 4 luni comparativ cu valoarea inițială și modificarea fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) la 4 luni față de valoarea inițială. Punctele finale secundare includ apariția unui eveniment cardiac advers major (MACE) definit ca moarte, IM, accident vascular cerebral și revascularizare a vasului țintă (TVR) sau apariția aritmiilor majore definite ca aritmie ventriculară susținută sau supraviețuire morții subite. Pacienții sunt urmăriți timp de 2 ani, iar datele vor fi neorbitate la 12 luni după randomizarea ultimului pacient.

comparației

Organigrama procesului COMAPRE-AMI. MI indică infarct miocardic, intervenție coronariană percutanată PCI, fracțiune de ejecție ventriculară stângă LVEF, intracoronar IC, ventricul stâng LV, IVUS, ultrasunete intravasculară, rezerva de flux fracțional FFR, tomografie cu emisie de pozitroni PET, tehnetiu MIBI sestamibi 99 m, imagistică cu rezonanță magnetică MRI ECG electrocardi.

2.2. Studiați populația și protocolul

Pe scurt, pacienții cu vârsta cuprinsă între 30 și 75 de ani sunt eligibili dacă au prezentat un IM de creștere ST acut reperfuzat cu succes prin intermediul implantării de stent coronarian și au demonstrat o disfuncție persistentă substanțială a VS definită de o FEVS ≤50% dar ≥25% pe ecocardiografie obținută în 48 ore după terapia reperfuzională de succes. Consimțământul informat scris se obține în termen de 7 zile de la apariția IM acut dacă pacientul nu prezintă niciun criteriu de excludere, cum ar fi IM cunoscut anterior, șoc cardiogen, cardiomiopatie cronică, boli hepatice, insuficiență renală, boală concomitentă cu o speranță de viață mai mică de 1 an, dependență de alcool sau droguri, contraindicație pentru aspirația măduvei osoase (BM), transfuzie de sânge în ultimele 24 de ore, boală hematopoietică, boală inflamatorie cronică, malignitate, accident vascular cerebral în ultimele 3 luni sau atac ischemic tranzitor în ultimele 24 de ore . Protocolul de studiu a fost aprobat de Health Canada (CTA 113925 și ITA 123840) și de către comisia instituțională de evaluare a eticii.

Evaluarea funcțională miocardică se face cu ecocardiografie, imagistică prin rezonanță magnetică cardiacă (RMN), angiografie ventriculară stângă, ecocardiografie, tomografie computerizată cu tehnetiu 99 m sestamibi cu foton unic și tomografie cu emisie de pozitroni cu [17] fluorodeoxiglucoză la momentul inițial și 4 luni de urmare. RMN cardiac și ecocardiografie se repetă la 1 an de urmărire.

2.3. Evaluarea siguranței

Pentru a determina siguranța injecției IC a suspensiei de celule CD133 +, teste de laborator standard, care includ numărul de celule albe din sânge (WBC), proteine ​​C reactive (CRP), creatin kinază (CK) și creatin kinază-mușchi și creier (CK- Măsurătorile de tip MB) și troponină T au fost efectuate înainte, 30 și 60 de minute, 6 ore și 24 de ore după injecțiile IC. În plus, toți pacienții au fost monitorizați continuu până la externare și au fost supuși monitorizării ECG de 24 de ore la momentul inițial, 1, 4 și 12 luni după procedură. Mai mult, s-au efectuat o angiografie coronariană cantitativă, rezerva de flux fracțional derivat din presiune (FFR) și o ultrasunografie IC în artera IR și o arteră îndepărtată la momentul inițial și urmărirea pe 4 luni.

2.4. Analize statistice

Variabilele demografice și clinice de bază au fost colectate pentru toți pacienții. Analizele invazive și neinvazive au fost efectuate de către operatorii orbi de toate datele clinice și alte date funcționale. Datele sunt prezentate ca medie ± deviație standard sau mediană și interval intercuartilic atunci când este cazul. Variabilele continue au fost analizate folosind testul t Student. Au fost construite modele cu efect mixt longitudinal complet parametrizate pentru măsurarea ecocardiografică, incluzând un coeficient pentru fiecare moment în timp de referință, 4 și 12 luni (procedura MIXED în software-ul SAS, versiunea 9.1; Institutul SAS, Cary, NC). Aceste modele explică corelația dintre măsurători repetate la același pacient. Pentru toate analizele, P Tabelul 1. Vârsta medie a fost de 52,2 ± 8,9 ani, cu o predominanță a bărbaților (90%), iar leziunea vinovată a fost localizată pe artera descendentă anterioară stângă în 90%. O ocluzie completă a fost observată în segmentul proximal al arterei IR în 65% din cazuri. Troponina maximă T și CKMB au fost 10,48 ± 8,34 Ug/L și respectiv 341 ± 260,7 U/L, sugerând infarcte mari. Toți pacienții au suferit o reperfuzie de succes cu stentare utilizând un stent eluat de medicament (DES) în 75% sau un stent metalic gol (BMS) în 25% din cazuri. Terapia medicală adjuvantă a inclus aspirină, clopidogrel, β-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și statine.

tabelul 1

Caracteristici demografice și clinice. IMC indică indicele de masă corporală, boala arterială coronariană CAD, intervenția coronariană percutanată PCI, creatinin kinaza CK și creatin kinaza CK-MB-mușchi și creier.

Vârstă (ani)52,2 ± 8,9
Masculin (%)90
IMC28 ± 5,7
Diabet (%)15
Hipertensiune (%)35
Hiperlipidemie (%)20
Fumatul (%)70
Istoricul familial al CAD (%)15
Ușă la balon (Min)123,6 ± 97,4
PCI până la injecție (zile)6,4 ± 2,2
Clasa KillipI: 95; II: 5
Cota maxima ST (mm)11,2 ± 5,5
Valuri Q la admitere (%)55
Vârful de troponină T (UI/ml)10,48 ± 8,34
Vârf CK (UI/mL)2744 ± 2193
Vârf CK-MB (UI/mL)341 ± 260,7

3.2. Analiza siguranței

masa 2

Markeri biologici după injectarea IC, fără modificări în timp (All P = NS). WBC indică numărul de celule albe din sânge, proteine ​​C-reactive CRP, creatinin kinază CK și creatin kinază CK-MB-mușchi și creier.

Linia de bază (sfârșitul injecției IC) 30 min 60 min 6 ore Ziua 1
WBC8,12 ± 1,68,65 ± 1,968,92 ± 2,317,74 ± 1,947,29 ± 1,69
CRP11,09 ± 12,1610,15 ± 8,5612,15 ± 12,813,18 ± 14,2413,08 ± 13,96
Troponina T0,83 ± 1,020,88 ± 1,070,91 ± 1,130,8 ± 0,950,66 ± 0,84
CK167,4 ± 95,6176,5 ± 99204 ± 135,9171,5 ± 85,3160,4 ± 81,97
CK-MB46,8 ± 22,251,33 ± 28,1755,56 ± 27,5872 ± 40,2860,7 ± 39,90

Prin urmare, Bartunek și colab. a efectuat un studiu de fază I [12] testând injecția IC a CD133 + BMSC purificat în miocardul infracțional acut după stentarea cu succes a arterei vinovate. Au arătat o îmbunătățire semnificativă a funcției LV în paralel cu o creștere a perfuziei miocardice și a viabilității sugerând un efect angiogen puternic al celulelor injectate. Cu toate acestea, au fost raportate următoarele preocupări de siguranță în grupul tratat cu celule: mai întâi au fost observate o creștere mică, dar semnificativă a CRP, a doua aritmie ventriculară la 4 pacienți tratați și, în al treilea rând, o rată mai mare de restenoză in-BMS și leziune de novo a fost găsite. Mai mult, au ridicat posibilitatea unui efect „asemănător lui Janus”, în care au raportat într-o analiză retrospectivă o reducere semnificativă a diametrelor luminale și a conductanței epicardice a arterei IR, după cum a fost evaluat din FFR derivat din presiune [13] în principal la începutul comparativ cu administrarea tardivă a celulelor CD133 + IC [17], care pare să fie în concordanță cu un risc mai mare de progresie a aterosclerozei. Cu toate acestea, aceste date au fost obținute din analiza retrospectivă; le lipsește controale randomizate adecvate și utilizarea sistematică a imaginii cu ultrasunete IC pentru a urmări modificările din peretele vascular.

În concluzie, protocolul experimental propus în care celulele CD autologe IC133 + sunt injectate după MI acut este sigur, fără evenimente adverse grave până la un an de urmărire. În plus, se observă un potențial efect benefic asupra recuperării VS a pacienților înrolați. Rezultatele finale vor fi disponibile la 1 an după ce ultimul pacient a fost randomizat; între timp, rezultatele de siguranță prezentate pe un an justifică continuarea procesului COMPARE-AMI. Acest studiu clinic randomizat ar trebui să ajute la susținerea potențialului terapeutic al celulelor CD133 + pentru tratamentul miocardului încălcat.

Mulțumiri

Autorii apreciază ajutorul doctorilor. B. Lemieux și C. Ouellette, în efectuarea colectării măduvei osoase. Ei sunt recunoscători lui R. Duclos, RN și C. Lemay RN pentru gestionarea studiului. Autorii au primit sprijin financiar din fondurile căutării în Sante du Québec, Miltenyi Biotec, Inc. și Boston Scientific din Canada.