Articole originale

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

Abstract

Obiective: Alegerea unei căi de administrare optimă pentru chimioterapia intraperitoneală (IP) și a unui regim chimioterapeutic adecvat în tratamentul cancerului ovarian rămâne o controversă. Am investigat rezultatele supraviețuirii în funcție de chimioterapia cateterului intraperitoneal (CIPC), chimioperfuzia normotermică și hipertermică (NIPEC și HIPEC) cu medicamente citostatice dioxadet și cisplatină la șobolanii cu cancer ovarian ascitic transplantabil.

complet

Metode: Lichidul ascitic conținând 1 × 107 celule tumorale a fost inoculat șobolanilor femele Wistar și la 48 de ore după ce șobolanii au primit dioxadet și cisplatină la dozele maxime tolerate. Dioxadet la doze 1,5, 30 și 15 mg/kg și cisplatină la doze 4, 40 și 20 mg/kg greutate corporală au fost administrate pentru CIPC, NIPEC și, respectiv, HIPEC. Șobolanii din grupurile de control au primit ser fiziologic și CIPC cu ser fiziologic a fost considerat control netratat. Activitatea antitumorală a medicamentelor a fost evaluată ca o creștere a speranței medii de viață (ALE). Analiza datelor s-a bazat în principal pe statistici bayesiene și a inclus metoda Kaplan-Meier, testul log-rank și estimarea raportului de pericol (HR).

Rezultate: Comparativ cu controlul netratat CIPC, NIPEC și HIPEC cu dioxadet a crescut semnificativ ALE cu 101316, 61524 și 1,71735 zile, în timp ce cu cisplatină cu 61013, 122437 și –13523 zile, respectiv.

Concluzii: Dioxadet și cisplatină prezintă o eficacitate similară pe ruta CIPC. Comparativ cu chimioterapia IP CIPC prin chemoperfuzii este mai eficient pentru ambele medicamente. Dioxadet în HIPEC a arătat cel mai mare beneficiu de supraviețuire, în timp ce cel mai mare efect în timpul NIPEC se obține cu cisplatină.

Introducere

Cancerele ovariene epiteliale (COV) ocupă locul al cincilea în cadrul mortalității oncologice globale la femei și primul loc dintre toate tumorile maligne ginecologice [1]. Standardele actuale pentru gestionarea inițială a EOC includ dezvelirea optimă și chimioterapia intravenoasă adjuvantă (IV) cu medicamente pe bază de platină și taxani [2]. În ciuda faptului că o proporție mare de pacienți aflați în stadiile incipiente ale bolii vor răspunde la un astfel de tratament, majoritatea femeilor, cărora li se prezintă boala avansată, au mai puține șanse să beneficieze de aceasta cu rate mai mari de recurențe și intervale libere de progresie mai scurte ]. Recurențele apărute într-o perioadă de șase luni după ultimul ciclu de chimioterapie sunt considerate potențial rezistente la medicamentele cu platină și necesită terapie de linia a doua, la care doar 30% dintre pacienți vor răspunde [4]. Ca urmare, aproximativ 80% dintre femei vor dezvolta carcinomatoză peritoneală și complicații asociate ascitei [5].

Trăsăturile caracteristice ale EOC avansate și recurente în majoritatea cazurilor sunt metastazele de implantare în peritoneul parietal și visceral, cupola diafragmei, omentul mai mic și mai mare, ceea ce determină că, dacă dorim să îmbunătățim vindecarea EOC, ar trebui să se îndeplinească și o terapie adecvată specificul tumorilor maligne peritoneale [5-7]. Chimioterapia intraperitoneală (IP) a fost discutată ca fiind cea mai promițătoare strategie pentru a contesta standardele actuale de tratament cu EOC, deși tehnicile de administrare ale acesteia variază [4]. Rațiunea farmacocinetică din spatele chimioterapiei IP permite dozelor mai mari de medicamente anticanceroase să acționeze local asupra țesuturilor bolnave, oferind astfel o toxicitate sistemică mai mică în comparație cu chimioterapia IV [8]. În general, sunt descrise trei căi de chimioterapie IP: cateteroterapie IP chimioterapie (CIPC) prin cateter IP sau port, normotermică (36,0-37,0 ° C) chemoperfuzie IP (NIPEC) cu soluție citostatică care este instilată și drenată prin intermediul sistemului de pompe și chimioterapie IP hipertermică (HIPEC) prin același sistem în condiții de încălzire (38,5-43,0 ° C) [5, 7].

Observațiile pe termen lung din studiile clinice de fază III au stabilit că o rată de supraviețuire pe 10 ani pentru stadiile avansate ale EOC ar putea fi la îndemână pentru cel puțin 50% dintre pacienți prin chimioterapie IP [4]. Cu toate acestea, lipsa unor dovezi convingătoare și rezultate contradictorii între studiile clinice majore au împiedicat traducerea clinică ulterioară [9]. Mai mult, nu a fost efectuată nicio comparație directă cu privire la eficacitatea dintre cele trei căi de administrare IP. Nici măcar nu sa abordat problema dacă rezultatul unei anumite rute IP ar putea fi compromis prin alegerea medicamentului antitumoral. De exemplu, cisplatina IV este limitată în doză de nefrotoxicitate și prezintă neural și ototoxicitate [10]. Cercetările au arătat că administrarea IP a cisplatinei are un profil de toxicitate similar datorită eliminării rapide în plasma sanguină și, de asemenea, a tendinței de a provoca aderențe în peritoneu [8, 10]. Deși acest profil de siguranță nu schimbă neapărat rezultatul căii HIPEC, administrarea acestuia prin cateter sau port ar putea fi destul de periculoasă.

În acest sens, dioxadetul, un agent alchilant din clasa etileniminei, a fost propus ca un potențial substitut pentru regimurile chimioterapeutice pe bază de cisplatină. Dioxadet a fost aprobat în Rusia pentru administrarea sistemică și intracavitară (intrapleurală și IP) în tratamentul diferitelor tumori maligne. Aceasta include cancerul ovarian ascitic, cancerul de sân avansat și diseminat local și cancerul pulmonar. Medicamentul este, de asemenea, utilizat pentru chimioterapia endovasculară și endolimfatică a leziunilor tumorale ale ganglionilor limfatici retroperitoneali la pacienții cu cancer ovarian, cervical, uterin și limfoame maligne. Studiul clinic de fază II cu dioxadet și-a demonstrat eficacitatea pronunțată antitumorală în timpul administrării IV + IP cu mielosupresie limitativă a dozei, dar reversibilă la femeile cu EOC avansate [11]. Capacitatea sa de a penetra țesutul tumoral la contactul direct, precum și activitatea independentă a ciclului celular conduce la un interes reînnoit al dioxadetului ca compus pentru regimurile IP [11-14].

Studiile noastre anterioare pe șobolani cu cancer ovarian ascitic au demonstrat că administrarea unică IP a unor citostatice, inclusiv dioxadet, cisplatină, mitomicină C, melfalan și paclitaxel a crescut semnificativ statistic supraviețuirea mediană comparativ cu administrarea lor IV, în timp ce cea mai mare supraviețuire mediană a fost atinsă cu dioxadet și cisplatină [15]. În celălalt raport privind siguranța și eficacitatea cisplatinei și dioxadetului pe același model de rozătoare, s-a confirmat că administrarea lor în modul NIPEC și HIPEC a dus, de asemenea, la o supraviețuire mai bună comparativ cu chimioterapia IV și IP. Cu toate acestea, toxicitățile asociate cu cisplatina au fost mai severe [16]. Scopul prezentului studiu a fost de a compara în mod direct eficacitatea CIPC, NIPEC și HIPEC cu dioxadet și cisplatină într-un model de șobolan cu cancer ovarian ascitic.