Perspectivă

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Licențierea
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF
  • EPUB

ABSTRACT

Concepută acum un secol pentru tratarea epilepsiei, dieta ketogenică (KD) este eficientă și împotriva obezității și diabetului. În mod paradoxal, unele studii efectuate pe rozătoare au descoperit că KD aparent cauzează diabet, contrazicând datele clinice solide la om. Acest paradox poate fi rezolvat prin aplicarea conceptului de pseudo-diabet înfometat, care a fost descoperit la animalele înfometate în urmă cu aproape două secole, și a fost observat și la unele rozătoare tratate cu rapamicină. În mod curios, utilizarea KD și a rapamicinei este indicată pentru un spectru similar de boli, inclusiv boala Alzheimer și cancerul. Și mai interesant, pseudo-diabetul binevoitor (de foame) poate contracara diabetul de tip 2 sau complicațiile acestuia.

dietei

Introducere

KD pe scurt

KD sunt de obicei diete LC-HF, care provoacă cetoză (niveluri crescute de cetone în sânge și anume acid acetoacetic și acid beta-hidroxibutiric) [6-13]. În absența glucozei, creierul metabolizează cetone [6, 13, 14], care sunt produse în ficat din acizi grași și servesc drept înlocuitori ai glucozei ca sursă de energie. Numeroasele variante ale KD nu sunt bine definite. De exemplu, distincția dintre o dietă „ketogenică” și dieta Atkins nu are sens, deoarece dieta Atkins este de asemenea și KD. Definiția KD este o dietă care provoacă cetoză, cum ar fi una cu un conținut scăzut de carbohidrați [de exemplu 6, 15]. Există numeroase abrevieri care sunt utilizate pentru KD, inclusiv LC-HF, VLCKD (foarte slab caloric-cetogen ) și LCKD (dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați). Ori de câte ori este posibil, le vom abrevia ca KD.

1. KD-urile sunt utilizate pentru a trata obezitatea și diabetul la om

KD sunt utilizate cu succes în tratamentul obezității, a bolilor hepatice grase nealcoolice, a bolilor neurologice și a cancerului [6, 7, 9 - 11, 16]. Ele sunt, de asemenea, utilizate în tratamentul diabetului de tip 2 [8, 9, 11 - 13, 17 - 23]. Atunci când consumă același număr de calorii, KD-urile sunt mai eficiente decât dietele cu restricție calorică standard pentru reducerea greutății corporale și îmbunătățirea controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat [24 - 28] și permit întreruperea sau reducerea medicamentelor la unii pacienți cu diabet zaharat [18, 27, 29]. Într-un studiu, de exemplu, KD fără grăsimi (100 g/zi proteine ​​și fără grăsimi/carbohidrați) au permis întreruperea insulinei după o săptămână la majoritatea pacienților [30].

2. Rezultate auto-contradictorii la rozătoare

KD extind durata de viață a șoarecilor adulți [31, 32]. Chiar și KD ciclic (alternativ săptămânal) îmbunătățește supraviețuirea, sănătatea și memoria la șoarecii în vârstă [33]. Aceste rezultate susțin că KD-urile au efecte dăunătoare. De obicei, KD induce o stare metabolică unică asociată cu o toleranță îmbunătățită la glucoză și o scădere în greutate [34].

La șoarecii ob/ob, KD îmbunătățește chiar și toleranța la glucoză, independent de pierderea în greutate [35]. În mod remarcabil, KD inversează nefropatia diabetică în două modele de șoareci de diabet [36]. Rezultatele acestor studii sunt în concordanță cu datele clinice.

Pe de altă parte, o serie de studii indică faptul că KD au efecte diabetogene. S-a constatat că, în ciuda prevenirii creșterii în greutate la șoareci, KD induce rezistența la insulină [37]. În plus, s-a arătat mai târziu că KD provoacă intoleranță la glucoză fără pierderea în greutate la șoareci [1] și chiar mărește creșterea în greutate și intoleranța la glucoză la șoarecii obezi din Noua Zeelandă [3]. Alte studii au raportat, de asemenea, rezistența la insulină și intoleranța la glucoză la rozătoarele hrănite cu KD [1, 2, 38 - 42].

3. Pseudo-diabet indus de foame

Claude Bernard (în 1846) și W. L. Lehmann (în 1874) au descris independent „diabetul de foame” la iepuri și câini în timpul postului prelungit [43, 44]. Atunci când animalele postite sunt hrănite „cu o masă bună, cu abundență de carbohidrați, glucoza va apărea în urină” [43]. Această afecțiune a fost numită pseudo-diabet de foame [43, 44]. Înfometarea sau postul prelungit scad nivelul insulinei și determină rezistența la insulină ca răspuns compensatoriu care vizează economisirea glucozei pentru creier. (Notă: secreția scăzută de insulină și rezistența la insulină se manifestă ca intoleranță la glucoză - adică hiperglicemie și chiar glicozurie - după reintroducerea glucidelor). În plus, glucoza este produsă din anumiți aminoacizi din ficat (gluconeogeneză), care produce și corpuri cetonice din acizi grași (cetogeneză). În cele din urmă, cetonele înlocuiesc glucoza ca principal combustibil pentru creier. Cetoza este o caracteristică proeminentă a postului prelungit sau a foametei.

Dar realizarea efectelor benefice ale pseudo-diabetului nu necesită postul complet; orice restricție severă de carbohidrați/calorii poate produce aceleași efecte. De exemplu, voluntarii sănătoși care practică restricții severe de calorii dezvoltă intoleranță la glucoză „asemănătoare diabeticului”; totuși, restricția calorică îmbunătățește sănătatea la om și previne diabetul de tip 2 [45, 46]. După cum a fost rezumat în 1945, „fenomenul diabetului înfometat a fost raportat în mod repetat într-o legătură sau alta” [44]. Ca un exemplu mai recent, Koffler și colab. a redescoperit diabetul înfometat în timpul unei scăderi grele a greutății și a avertizat despre efectele sale dăunătoare [47]. S-a sugerat că intoleranța la glucoză cauzată de dieta cu conținut scăzut de carbohidrați este o stare fiziologică [48].

4. Pseudo-diabetul indus de Kd la rozătoare

Cetoza este o caracteristică importantă a bolilor cardiovasculare și a diabetului. În mai multe studii de rozătoare, KD a provocat rezistență la insulină, intoleranță la glucoză [1, 2, 38 - 40] și chiar dislipidemie și efecte pro-inflamatorii [1, 49]. Această combinație de rezistență la insulină, intoleranță la glucoză, lipoliză, gluconeogeneză, cetoză și cetonurie se potrivește cu descrierea pseudo-diabetului de foame. La rozătoarele hrănite cu KD, pseudo-diabetul este inversat după încetarea KD [38]. Într-un studiu la om, cetoza a provocat intoleranță la glucoză la subiecții non-diabetici supraponderali [50].

5. Pseudo-diabet indus de rapamicină

În 2019, s-a avertizat că „efectele secundare asociate tratamentului pe termen lung cu rapamicină ... păreau să excludă utilizarea de rutină a rapamicinei ca terapie pentru bolile legate de vârstă” [51]. Nu sunt de acord. Nu efectele secundare la rozătoare, în sine, ci astfel de avertismente care au oprit utilizarea rapamicinei pentru extinderea vieții. Totuși, rapamicina și analogul său, everolimus, au fost deja studiate pentru prevenirea și tratamentul bolilor legate de vârstă [52], oferindu-le oamenilor șansa de a trăi mai mult și mai sănătos în viața noastră. [Vezi următorul articol „Teama de nemurire: dar este mai periculos să nu folosești medicamente anti-îmbătrânire decât să le folosești]].

Rapamicina, un inhibitor al căii mTOR care detectează nutrienții, este un mimetic cu restricție de calorii [53 - 55]. Prin urmare, este previzibil că rapamicina poate provoca afecțiuni asemănătoare pseudo-diabetului de foame la unele modele de rozătoare [56 - 58]. Această afecțiune a fost interpretată greșit ca un efect secundar dăunător, în ciuda longevității crescute a șoarecilor hrăniți cu rapamicină [59]. Un „efect secundar” asociat cu extinderea vieții nu este atât de dăunător până la urmă.

La fel ca KD, rapamicina poate crește sau reduce rezistența la insulină, în funcție de durata tratamentului și de modelul specific studiat [A se vedea articolul următor „Post și rapamicină: diabet versus hiperglicemie binevoitoare”]. Rapamicina previne rezistența la insulină cauzată de perfuzia de nutrienți la om [60] și scade rezistența la insulină la rozătoarele diabetice [61 - 64]. La șobolani și șoareci, rapamicina (sirolimus) previne nefropatia diabetică [65 - 77]. În numeroase studii independente, s-a constatat că rapamicina prelungește viața într-o varietate de tulpini de șoareci (a se vedea referințele [78 - 81]). Rapamicina a îmbunătățit și funcționarea metabolică la primatele neumane [82] și nu s-au observat simptome de pseudo-diabet la vârstnici relativ sănătoși și voluntari sănătoși [83 - 87].

6. Pseudo-diabetul binevoitor previne diabetul de tip 2

Modificările metabolice induse de rapamicină sunt reversibile și chiar binevoitoare [63, 79, 88 - 92]. De exemplu, în ciuda hiperglicemiei, rapamicina ameliorează nefropatia la un model de șoarece cu diabet de tip 2 [75]. Postul, care cauzează pseudo-diabet de foame, a fost utilizat cu succes pentru prevenirea și tratamentul diabetului de tip 2. O dietă cu conținut scăzut de calorii previne și inversează diabetul, mai ales în stadiile incipiente [46, 93 - 99]. După cum sa menționat mai sus, Fontana și colab au constatat că restricția severă de calorii poate provoca rezistență la insulină la unii subiecți umani și au sugerat cu perspicacitate că acest tip de „rezistență la insulină” încetinește îmbătrânirea la șoareci [45]. Deși animalele hrănite cu KD pot prezenta intoleranță la glucoză, ele diferă în parte de pacienții cu diabet, deoarece sunt sănătoși [40].

KD, care cauzează pseudo-diabet binevoitor, sunt eficiente pentru prevenirea și tratamentul diabetului de tip 2 la om. Într-un studiu remarcabil asupra persoanelor sănătoase, cetonuria după post spontan (peste noapte) a fost asociată cu un risc redus de diabet. Într-adevăr, Kim și colab a sugerat că cetoza spontană poate preveni dezvoltarea diabetului [100]. Ketogeneza este suprimată la șoarecii în vârstă și rapamicina crește producția de cetonă [101]. De asemenea, metformina crește nivelul sanguin al beta-hidroxibutiratului și alfa-cetoglutaratului la pacienții cu cancer [102]. În mod remarcabil, alfa-cetoglutaratul inhibă MTOR și extinde durata de viață în Drosophila [103].

7. Concluzie

KD au fost folosite în siguranță de mulți ani de milioane de oameni pentru a trata obezitatea și diabetul. La fel ca postul, KD-urile pot provoca simptomele pseudo-diabetului de foame, în special la unele modele de rozătoare, dar pseudo-diabetul de foame este benefic și nu este diabetul de tip 2. De fapt, poate contracara diabetul de tip 2. Pseudo-diabetul de foame este asociat cu dezactivarea mTOR, în timp ce diabetul de tip 2 este asociat cu hiperactivarea mTOR [57]. Astfel, avertismentul că KD poate provoca diabet de tip 2 la om nu este justificat și contrazice ceea ce se observă în practica clinică. Avertismentele aproape identice au oprit dezvoltarea rapamicinei și everolimusului ca medicamente antiaging. Desigur, este necesară precauție, așa cum indică cercetarea rozătoarelor, dar ar trebui să se recunoască faptul că prudența excesivă poate împiedica opțiunile medicale care sunt deja utilizate în siguranță la om.

Mulțumiri

Mulțumesc lui George Henderson (Auckland Univ., Noua Zeelandă), Richard Veech (NIH, SUA), Rennan de Oliveira Caminhotto (Univ. São Paulo, Brazilia), Jon Ramsey (Universitatea California, SUA) pentru comentarii utile

Declarație de divulgare

Autorul nu a raportat niciun potențial conflict de interese.